老化とがん疾患・エキスパート編第5回　老化とがんをどう「モデリング」するか：細胞・オルガノイド・動物モデル・ヒトデータをつなぐ視点

2025-12-24

イントロダクション：老化とがんを同時に再現するむずかしさ

ここまでのエキスパート編では、

エピゲノム時計や単一細胞・画像解析による「老化の見える化」
臓器別老化プロファイルと遺伝的背景
がんそのもの・がん治療による全身老化の加速
生殖老化と女性のがんをつなぐホルモンと分子ネットワーク

を扱ってきました。いずれも、ヒトの患者データや大規模コホートからの知見がベースになっています。

一方で、「老化」と「がん」を本当に理解し、介入先を見極めるためには、

細胞や組織、動物モデルを用いて、メカニズムを検証する
原因と結果を切り分け、「どこをいじれば何が変わるか」を確かめる

ことが不可欠です。しかしここで大きな壁があります。それは、

老化自体が長い時間スケールの現象であること
がんもまた、進化・選択・微小環境との相互作用を伴う動的プロセスであること

です。この2つを同時に、実験室の中で「それらしく」再現するのは、決して簡単ではありません。

本稿では、「Challenges and opportunities for modeling aging and cancer」などの最新の議論も踏まえつつ、

老化×がんをモデル化するときに、何を再現すべきか
細胞・オルガノイド・動物・ヒトデータ、それぞれの長所と限界
今後の有望な方向性（3次元培養・生理学的老化モデル・画像×エピゲノムなど）

を、できるだけ整理された形で解説していきます。

老化とがんを「モデル化」するときに押さえるべき要素

1）時間軸：暦年齢 vs 生物学的年齢

老化をモデル化するとき、最初に意識すべきなのは、「暦年齢」と「生物学的年齢」の違いです。モデル動物では、

「○ヶ月齢のマウス＝○十歳のヒト」というおおまかな対応

で議論されることが多いですが、実際には、

同じ月齢でも、個体差や飼育環境によって生物学的年齢は異なる
臓器ごとに老化のスピードが違う

ことがヒトと同様に存在します。したがって、

単に「高齢マウスだから老化モデル」とみなすのではなく、老化マーカー（エピゲノム時計・機能指標など）で裏付ける

という発想が重要になります。

2）スケール：分子・細胞・組織・全身のどこまで見るか

老化とがんは、

DNAやエピゲノムといった分子レベル
細胞周期・ストレス応答・代謝といった細胞機能レベル
細胞間相互作用や細胞外マトリックスを含む組織レベル
内分泌・免疫・代謝などを含む全身レベル

の全てにまたがる現象です。どのスケールをどれくらい忠実に再現するかによって、

得られる知見のタイプ（分子機構の理解 vs トランスレーショナルな予測）
必要な時間とコスト

が変わります。理想的なモデルは存在しないため、

「この質問には、このスケールのモデルで十分か？」

という逆算が求められます。

3）ヒトとの距離：トランスレーション可能性

マウスや培養細胞で得られた結果が、そのままヒトに当てはまるとは限りません。特に、

がんの組織型や変異パターンの違い
免疫系や代謝・ホルモン環境の種差

は、老化研究とがん研究の両方で大きなギャップ要因となります。その意味で、

ヒト組織・オルガノイド・患者由来モデル

との橋渡しをどう設計するかが、「良いモデリング」の鍵になります。

細胞レベルのモデル：2D培養・老化細胞・がん細胞株

1）複製老化（replicative senescence）とストレス誘導老化

古典的な老化モデルとして、

ヒト線維芽細胞などを培養し続けることで分裂回数に限界が来る「複製老化」

があります。ここでは、

テロメア短縮
DNA損傷応答の活性化
p16/p21など細胞周期抑制因子の発現上昇

が特徴的です。一方、

放射線や薬剤、酸化ストレスによって人工的に老化状態を誘導する「ストレス誘導老化」

もよく使われます。

これらのモデルは、

老化細胞の分子シグネチャー
SASP（炎症性分泌因子）のプロファイル

を解析する上では有用ですが、

単一細胞種・2D培養であり、組織構造や多細胞間の相互作用は再現されていない

という限界があります。

2）がん細胞株における「老化シグネチャー」

がん細胞株は、無限増殖が可能である一方、

治療や遺伝子改変により「老化様状態」に導かれる

ことがあります。ここでは、

細胞周期停止
β-gal陽性・SASPなど、老化細胞に類似した特徴

が観察されます。こうしたモデルは、

「がん細胞の老化」を利用した治療（細胞死ではなく老化へ誘導する戦略）

の検討に役立ちますが、

既に強く改変されたがん細胞株であること
患者腫瘍の異質性や微小環境との相互作用が欠如していること

を踏まえた解釈が必要です。

3次元培養・オルガノイド：組織構造と老化の一部を取り込む

1）オルガノイドとスフェロイドの利点

3次元培養やオルガノイドモデルは、

極性（apical/basal）や組織構造
細胞間接着・細胞外マトリックスとの相互作用

を再現しやすく、2D培養に比べて、

薬剤応答や分化状態が、ヒト組織により近い

という利点があります。また、

正常組織由来オルガノイド
患者腫瘍由来オルガノイド（PDO）

を用いることで、

患者個別のがん・老化プロファイル

に近い情報が得られます。

2）「生理学的老化」をどう3次元で再現するか

一方で、オルガノイドは、

多くの場合、若いドナー由来の細胞から作られる

ため、「老化した組織」をどこまで反映しているかが課題になります。これに対して、

高齢ドナーからのオルガノイド樹立
長期培養による老化シグネチャーの誘導
硬さ・流れ・酸素濃度など、生理学的な3次元環境を模倣する工夫

など、「Physiological aging in three dimensions」といった方向性の研究が進んでいます。老化が進んだ組織特有の、

機械的性質
栄養・酸素勾配

を3Dモデルに取り込むことで、がんと老化のクロストークをより現実に近い形で再現できる可能性があります。

動物モデル：短寿命種で長期プロセスを追う難しさ

1）自然老化マウス vs 早老症モデル

マウスは短い寿命と遺伝子操作の容易さから、老化研究・がん研究の両方で広く使われています。老化モデルとしては、

自然老化マウス（単に高齢になるまで飼育した個体）
早老症モデル（DNA修復欠損などで早期に老化表現型が出る系）

が用いられますが、

早老症モデルは、人間の「通常の老化」とは異なる病的プロセスが多く含まれる
自然老化マウスは、時間とコストがかかる

というトレードオフがあります。

2）がんモデルと老化の組み合わせ

がん研究では、

発がん剤誘発モデル
遺伝子改変マウス（例：KRAS変異導入肺がんモデル）
患者由来腫瘍片の移植（PDX）

などが使われます。これらを老化と組み合わせると、

若齢 vs 高齢マウスで、同じ変異・同じ発がん刺激を与えたときの違い
腫瘍の発生頻度・進展スピード・組織像・免疫応答の違い

を比較できます。例えば、

KRAS変異肺がんモデルで、高齢になるとかえって腫瘍発生が抑えられる一方、腫瘍抑制機構や炎症環境が変わる

といった意外な結果も報告されており、

「老化＝常にがんを促進する」とは限らない

ことが示されています。

3）種差と腫瘍スペクトラムの違い

ただし、マウスとヒトでは、

よく発生する腫瘍の種類
免疫系や代謝の構造

がかなり異なります。例えば、ヒトで頻度の高い前立腺がんや乳がんの自然発症は、マウスでは必ずしも高頻度ではありません。そのため、

マウスで観察された「老化×がん」の現象が、ヒトのどの病態に対応するのか

を慎重にマッピングする作業が必要です。

ヒトデータとの橋渡し：単一細胞・画像・デジタルパソロジー

1）単一細胞オミクスで見る「老化した腫瘍と微小環境」

ヒトの腫瘍・周辺組織を単一細胞レベルで解析することで、

がん細胞自身の老化シグネチャー
免疫細胞や線維芽細胞など微小環境側の老化シグネチャー

を、実際の患者サンプルで評価できます。これにより、

マウスやオルガノイドで見つかったメカニズムが、ヒトで再現されているか
ヒト特有のパターン（例：特定の治療歴を持つサバイバーでの老化プロファイル）

を検証することが可能になります。

2）ImAge など画像ベースの老化指標

最近では、免疫染色やHE染色画像などから、細胞ごとの老化度やエピゲノム状態を推定する「ImAge」のような画像ベース指標も提案されています。これにより、

既存の病理標本をデジタル解析するだけで、老化とがんの関係を大規模に評価できる
単一細胞オミクスが難しい古い標本にも応用できる

といった利点が期待されています。画像→分子状態へのブリッジが進めば、

オルガノイド・マウス・ヒト標本を「同じ指標系」で比較する

という、モデリング上非常に強力な枠組みが見えてきます。

「良いモデル」をつくるための実践的な考え方

1）問いを明確にし、必要十分な複雑さにとどめる

老化とがんを同時に扱おうとすると、

分子・細胞・組織・全身・時間……あらゆる要素を入れたくなる

誘惑があります。しかし、あまりに複雑なモデルは、

制御しづらく、何が何に効いているのか分からなくなる

リスクがあります。したがって、

「今回は、免疫老化が腫瘍免疫に与える影響を見たい」
「今回は、老化した間質ががん細胞の増殖にどう効くかを見たい」

など、問いをできるだけ絞り、その問いに必要な要素だけをモデルに組み込む、という設計が重要です。

2）モデル間の「往復」を前提にする

単一のモデルで全てを説明しようとするのではなく、

細胞モデルで見つけた分子機構を、動物モデルやヒト標本で確かめる
ヒトの観察データで見つかった関連を、オルガノイドやマウスで因果検証する

といった、モデル間の往復を前提にした研究デザインが現実的です。その際、

どのモデルで、どの結果まで確認できれば、「ヒトで起きている可能性が高い」と言えるか

という「エビデンスの階段」を、研究チーム内で共有しておくことが重要です。

3）老化マーカーをモデル側でも積極的に測る

老化研究では、ヒトの大規模コホートでエピゲノム時計・転写プロファイル・血液バイオマーカーが積極的に測定されています。モデル系でも、

エピゲノム時計や老化スコアを導入し、「このマウス・このオルガノイドは、ヒトで言うとどのくらい老いているのか」を定量的に示す

ことで、ヒトデータとの比較がしやすくなります。これは、単に「○ヶ月齢」という表現よりも、トランスレーションにとって有用な情報です。

まとめ：老化とがんの「モデリング」は、スケールと時間をつなぐ作業

本稿では、

老化×がんをモデル化するときに押さえるべき要素（時間軸・スケール・ヒトとの距離）
細胞・オルガノイド・動物モデルそれぞれの役割と限界
3次元培養や画像ベース老化指標など、新しいツールの可能性
「良いモデル」を設計するための実践的な考え方

を概観しました。老化とがんのモデリングは、

分子から個体レベルまでのスケール
数日〜数十年に及ぶ時間

を、いかに折りたたみ、つなぎ直すかという挑戦です。完璧なモデルは存在しませんが、問いに応じてモデルを選び組み合わせていくことで、

ヒトの老化とがんを理解し、介入のデザインにつながる「十分に良い」近似

を作ることは可能です。

次回以降は、

特定のがん種（例えばKRAS変異肺がん）と宿主老化の関係
老化モデルと免疫療法・分子標的薬の組み合わせ

など、モデリングの事例に一歩踏み込んだテーマを取り上げていきます。

私の考察

老化とがんのモデリングを眺めていると、「モデルとは結局、どこまでを諦めるかの技術なのだ」という感覚を覚えます。すべてを盛り込もうとすると、モデルは現実と同じくらい複雑になり、かえって理解が難しくなります。一方で、単純化しすぎれば、ヒトの現実から遊離してしまう。その狭い間隙で、「この問いに答えるために、どこまでを切り取るか」を決めることこそが、老化×がん研究の腕の見せどころなのだと思います。

もう一つ印象的なのは、「老化らしさ」をモデル側でもきちんと定量しようという流れです。これまでは、「高齢マウス」という言葉が、どこか曖昧なまま使われてきました。今後、エピゲノム時計や画像ベースの老化指標がモデル系にも導入されていけば、「この結果は、ヒトの何歳相当の現象に近いのか」を、少しずつ具体的に議論できるようになるはずです。それは、ヒト試験に踏み出すタイミングや、どの患者群に効きそうかを考えるうえで、大きな助けになるでしょう。

ただし、どれだけ精巧なモデルを作っても、最後に答えを出すのはヒトのデータです。モデルはあくまで、「仮説を磨き、失敗を前倒しにする」ための道具に過ぎません。老化とがんという、時間の長いテーマであればなおさら、限られたリソースをどのモデルに投じるかの判断が重要になります。その判断を少しでも賢くするために、本シリーズが「モデルを見る目」を鍛える一助になればと考えています。

本記事は、Morningglorysciencesチームによって編集されています。