老化とがん疾患・エキスパート編第9回老化とがんをどうモデル化するか？細胞・オルガノイド・マウス・ヒトコホートの設計戦略

2025-12-28

イントロダクション：若いマウスと若い細胞だけでは「老化がん」は見えてこない

これまでの疾患・エキスパート編では、

エピゲノム時計やImAgeによる老化の可視化
臓器・遺伝背景ごとの老化プロファイル
リンパ腫やがん治療が全身老化を加速するメカニズム
生殖老化と卵巣・子宮・乳腺などの女性がんとの接点
KRAS肺がんモデルに見られる「高齢マウスでの腫瘍抑制」
生活習慣・環境・地域性と老化×がんリスクの関係
ジェロオンコロジー：高齢者がん診療に老化バイオロジーを組み込む視点

を見てきました。ここまで読んで、「なぜ多くの前臨床研究は、こんなに複雑な老化をあまり考慮していないのか？」と感じた方もいると思います。

実際、がん研究の標準的なプラットフォームは今なお、

若いマウス（8〜12週齢）
無限に増殖する不死化細胞株
免疫不全マウスへの移植腫瘍

に大きく依存しています。これらは「若い・過剰に健康な」モデルであり、

老化した組織でがんがどう振る舞うか
老化した宿主が治療にどう反応するか

を理解するには、構造的な限界があります。

本稿では、「Challenges and opportunities for modeling aging and cancer」などの論文を手がかりに、

老化とがんの関係を、どのような実験モデルで再現・検証できるのか
細胞・オルガノイド・マウス・ヒトコホートそれぞれの利点と限界
今後のモデル設計で意識すべき原則と落とし穴

を整理します。

なぜ「老化を組み込んだがんモデル」が必要なのか

がん患者の多くは高齢者だが、モデルは若い

疫学的には、がん患者の大半は60歳以上です。一方で、前臨床研究に使われるマウスは、

ヒト年齢で言えば10〜20代に相当する若い個体

がほとんどです。不死化細胞株に至っては、「老化」という概念そのものがほぼ無視されています。

その結果、

若い宿主では有効・安全に見える治療が、高齢者では毒性過大になる
老化組織特有の腫瘍微小環境が、モデルに反映されていない

といったギャップが生じます。

老化は「背景ノイズ」ではなく、がん生物学の一部

老化は単に「背景因子」ではなく、

DNA修復やアポトーシスといった腫瘍抑制機構
免疫監視・炎症・線維化・血管新生
代謝ネットワーク・ホルモンバランス

など、多数の経路を通じて、がんの発生・進展・治療反応に影響します。したがって、

老化を無視したがんモデルは、「現実のがん」の一部しか映していない

と考える必要があります。

細胞レベルのモデル：若い細胞 vs 老化細胞

1）複製老化・誘導老化細胞

細胞レベルで老化を再現する基本的な方法として、

複製老化（長期培養で分裂限界に到達させる）
ストレス誘導老化（放射線・DNA損傷・酸化ストレスなどで急性に老化を誘導）

があります。これらの老化細胞は、

細胞周期停止
SASP（老化関連分泌表現型）
エピゲノム・トランスクリプトームの変化

といった特徴を示し、周囲のがん細胞や免疫細胞の挙動に大きく影響します。

2）老化細胞とがん細胞の共培養・3D培養

がん微小環境をより現実的に再現するために、

老化線維芽細胞とがん細胞の共培養
老化細胞を含む3Dスフェロイド・オルガノイド

などのモデルが利用されています。ここでは、

SASPによるがん細胞の増殖・浸潤・薬剤抵抗性の変化
免疫細胞の機能低下・再プログラム化

など、「老化環境ががんにどのような圧力をかけるか」を解析できます。

3）限界：若い由来の細胞が多く、組織構造も不完全

ただし、多くの培養細胞は若いドナー由来であり、

真の高齢組織から得られた細胞とは、エピゲノム・遺伝子発現・代謝状態が異なる可能性

があります。また、2D培養では、

細胞外マトリックス・力学的ストレス・栄養勾配

などが現実と乖離しており、老化微小環境の再現には限界があります。

オルガノイド・臓器オンチップ：ヒト組織に近づく試み

1）患者由来オルガノイド：年齢情報を持ち込む

近年、患者由来オルガノイド（PDO）が広く用いられるようになり、

がん組織そのもののゲノム・エピゲノム・薬剤感受性

を、患者ごとに評価できるようになりました。ここで重要なのは、

ドナーの年齢・治療歴・併存疾患などの情報を統合することで、「若年・高齢のがんオルガノイド」の違いを比較できる

点です。

2）老化卵巣・生殖組織オルガノイド

「Reproductive aging leads to many women’s health problems」や「Stress granule clearance…NCOA7…ovarian aging」のような研究は、

卵巣老化に関わる分子機構（ストレスグラニュール・オートファジー・ミトコンドリア機能など）

を明らかにしつつあり、今後は、

卵巣オルガノイドや卵巣がんオルガノイドに「老化の文脈」を持ち込むモデル

が重要になります。例えば、

老化卵巣由来の細胞でオルガノイドを構築する
老化を模倣したストレス環境下でオルガノイドを培養する

などの工夫により、「老化卵巣と卵巣がん・卵巣機能不全」の接点を、より現実的に評価できるようになる可能性があります。

3）臓器オンチップ・多臓器連結モデル

マイクロ流体デバイスを用いた「臓器オンチップ」や、多臓器を連結したプラットフォームでは、

微小循環・せん断応力・薬物動態

などを再現しながら、複数臓器の相互作用を評価できます。これを老化研究と組み合わせることで、

老化肝臓・老化脂肪組織・老化骨髄などが、がん治療薬の毒性・効果にどう影響するか

といった問いにアプローチすることができます。

マウスモデル：若齢マウスの限界と「高齢マウス」の活用

1）同じ腫瘍でも若齢マウスと高齢マウスで振る舞いが異なる

「Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis…」の研究が示すように、

同じKRAS変異肺がんでも、若齢マウスと高齢マウスでは、腫瘍の数・大きさ・腫瘍抑制遺伝子の効き方が異なる

ことが明らかになっています。これは、

「ドライバー変異」の効果が、宿主の年齢・老化状態に強く依存する

ことを意味します。

2）高齢マウスでのモデル構築：コストと労力の壁

高齢マウスを用いる利点は明らかですが、

飼育コスト・期間が大きく増加する
自然発症疾患や死亡が増え、実験のばらつきが大きくなる

といった現実的な問題があります。そのため、

特定の質問（例：老化宿主での薬物毒性・免疫応答）にターゲットを絞った高齢マウス実験
若齢マウスと高齢マウスを戦略的に組み合わせる実験デザイン

が求められます。

3）免疫不全マウス・PDXの課題

患者由来腫瘍移植（PDX）は、ヒト腫瘍の生物学を反映しやすい一方で、

宿主が免疫不全・若齢であること

が多く、

「老化した免疫系・骨髄・臓器で腫瘍がどう振る舞うか」という問いには十分こたえられない

という限界があります。ヒト化免疫系マウス・高齢マウスでのPDXなど、新しいプラットフォームが模索されていますが、まだ発展途上です。

ヒトコホート・オミックス：現実世界の老化×がん

1）縦断コホートと三次元的な老化評価

「Physiological aging in three dimensions」や「Tissue-specific impacts of aging and genetics on gene expression patterns in humans」のような研究は、

長期縦断コホートや大規模バイオバンクを用いて、臓器ごとの老化・遺伝背景・遺伝子発現変化を解析する

ことで、

「年齢」という1次元の指標を、機能・分子・組織の三次元的な老化地図として描き直そうとしている試み

です。これらのデータとがん登録情報・治療歴・予後データを統合することで、

どのような老化プロファイルを持つ人が、どのがんに罹患しやすいか
特定の老化パターンが、治療反応や毒性リスクとどう関係するか

といった問いに迫ることができます。

2）ImAgeと単一細胞レベルの老化地図

「ImAge」は、単一細胞画像から老化度を推定する手法であり、

腫瘍内・周囲の細胞が、どのくらい「老化した状態」にあるのか

を空間的に評価できます。これを、

腫瘍のクローン構造・免疫浸潤・線維化・血管構造

と重ね合わせることで、

「老化した微小環境」が腫瘍の進展・治療抵抗性にどう寄与するか

をヒト組織レベルで解析することが可能になりつつあります。

モデル設計の原則：何を、どこまで再現したいのかを明確にする

1）「老化を入れる」前に、問いを明確にする

老化とがんのモデル構築で重要なのは、

「何を再現したいのか」を最初に明確にすること

です。例えば、

老化した腫瘍微小環境が薬剤感受性に与える影響を見たいのか
老化宿主での免疫チェックポイント阻害薬の毒性・効果を評価したいのか
生殖老化と卵巣がんの発症リスクをつなぐ分子経路を検証したいのか

によって、

細胞モデル・オルガノイド・マウス・ヒトデータ

のどれを組み合わせるべきかが変わってきます。

2）「若齢＋高齢」「正常＋腫瘍」「単一臓器＋全身」をどう組み合わせるか

理想的には、

若齢 vs 高齢
正常組織 vs 腫瘍組織
単一臓器モデル vs 全身レベルの評価

を、階層的に組み合わせることが望ましいですが、現実にはリソースに限りがあります。そのため、

スクリーニング段階：若齢モデルでメカニズム・候補薬を絞り込む
検証段階：高齢モデル・オルガノイド・ヒトデータで「老化環境での再現性」を確認する

といった二段階設計が、現実的な落としどころになり得ます。

老化×がんモデルが開く創薬・介入の可能性

1）ジェロサイエンス介入とがん治療

老化メカニズムそのものに介入する「ジェロサイエンス介入」（mTOR阻害薬・メトホルミン・NAD＋補充・サーキュイン調節・オートファジー促進など）が、

がん予防・治療・サバイバーシップにどう貢献しうるか

を評価するには、

老化した宿主＋腫瘍の両方を反映するモデル

が不可欠です。

2）セノリティクス・セノモーフィクス

老化細胞を除去するセノリティクスや、SASPを変調するセノモーフィクスは、

がん治療による早期老化の軽減
老化微小環境による再発・転移リスクの低減

といった目的で注目されています。しかし、

老化細胞にも組織維持・創傷治癒などの有用な側面がある

ことを踏まえると、

どの臓器で・どのタイミングで・どの程度老化細胞を標的にすべきか

を見極める必要があり、そのためにも精緻なモデルが欠かせません。

まとめ：老化とがんのモデルは「完全再現」を目指すのではなく、問いにフィットさせる

本稿では、

細胞・オルガノイド・マウス・ヒトコホートそれぞれの観点から、老化とがんのモデル化戦略
若いモデルが持つ限界と、高齢モデル・老化指標の必要性
モデル選択の原則（何をどこまで再現したいのかを明確にする）
老化×がんモデルが開く創薬・介入研究の可能性

を概観しました。

重要なのは、

「現実世界の老化がん」を完全に再現する万能モデルは存在しない

という前提を受け入れたうえで、

自分が答えたい問いにとって、「どの側面の老化」をモデルに組み込むべきか

を、意識的に設計することです。

次回は、これまでの内容を踏まえ、

老化とがん研究の今後10〜20年の方向性
臨床・公衆衛生・創薬のそれぞれで、どのようなブレークスルーが期待されるか

といった「展望編」に進みます。

私の考察

老化とがんの交差点を見ていると、「完璧なモデルをつくりたい」という誘惑に駆られます。若齢と高齢、正常と腫瘍、免疫と代謝、オルガノイドとマウスとヒトデータ——すべてを一つのプラットフォームに詰め込みたくなります。しかし現実には、リソースも時間も有限であり、複雑にすればするほど、何が原因で何が結果なのかが見えにくくなってしまう危険もあります。

大切なのは、「どの不完全さを許容するか」を意識的に決めることだと思います。たとえば、スクリーニング段階では若いモデルの単純さを活かし、検証段階で老化コンテクストを追加する。あるいは、老化そのもののメカニズムを追いたいときには、あえてがんの要素を最小限にする。そのように、「問いに合わせてモデルを選び替える柔軟さ」が、これからの老化×がん研究には求められていると感じます。

臨床現場にとって重要なのは、最終的に「この薬は、どのような老い方をした、どのような患者さんに効くのか」という具体的な答えです。そこに至るまでの道筋は一つではなく、複数のモデルがゆるやかに連結されたネットワークのようなものになるでしょう。本シリーズが、そのネットワークを設計するうえでの一つのガイドになれば幸いです。

本記事は、Morningglorysciencesチームによって編集されています。