老化とがん疾患・エキスパート編第6回老化は本当に「がんを促進する」のか？KRAS肺がんモデルから見える意外な関係

2025-12-25

イントロダクション：「老化＝がんリスク上昇」という常識への問い

これまでの本シリーズでは、

エピゲノム時計やImAgeなどによる「老化の見える化」
臓器ごとに異なる老化プロファイルと遺伝的背景
リンパ腫やがん治療による全身老化の加速
生殖老化と女性のがんリスクをつなぐホルモン・分子ネットワーク
老化とがんをつなぐ細胞・オルガノイド・動物モデルの設計

を扱ってきました。多くの疫学研究は、「加齢とともに多くのがんの罹患率が上昇する」ことを示しており、

老化はがんの最大のリスク因子である

という認識は、臨床・研究双方でほぼ常識になっています。

しかし、近年の実験モデル研究からは、

「老化ががんを促進する側面」だけでなく、「老化が特定の腫瘍形成をむしろ抑制する側面」

も見えてきました。特に、KRAS変異をドライバーとする肺がんモデルを用いた研究では、

高齢マウスの方が若齢マウスよりも、同じKRAS変異から生じる腫瘍が少なく・小さくなる

という、一見直感に反する結果が報告されています。

本稿では、このKRAS肺がんモデル研究を軸に、

「老化は常にがんを促進する」という単純な図式から、どう脱却すべきか
老化が「腫瘍そのもの」と「腫瘍抑制システム」の両方を変える、複雑な力学

を整理していきます。

老化とがん：疫学から見える「増加」と「頭打ち」

多くのがんは60歳以降で増える

大規模な疫学データを見ると、

固形がん・血液がんの多くは、60歳以降で罹患率が急増する
がん患者の大多数は高齢者である

ことに疑いの余地はありません。これは、

長年にわたるDNA損傷・変異の蓄積
エピゲノムのドリフト（パターンのゆらぎ）
免疫監視や修復システムの低下

が積み重なり、腫瘍クローンの出現と生存を許しやすくなる、という理解と整合的です。

「超高齢」で一部のがん罹患率が下がる現象

一方で、80〜90歳以降の超高齢層では、

一部のがん種で罹患率が頭打ち、あるいは低下する

ことも知られています。これは、

競合する死亡原因（心血管疾患など）が増える「競合リスク」の問題
統計的なサンプリングバイアス

だけでは説明しきれない可能性があり、

「非常に老いた組織環境」は、ある種の腫瘍形成にとってむしろ不利なのではないか

という仮説が立てられます。この問いに実験的に正面から取り組んだのが、

「Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression」

という肺がんモデル研究です。

KRAS肺がんモデル：若齢マウス vs 高齢マウスを正面から比較する

KRAS変異肺がんの自発モデルとは

この研究では、ヒト肺腺がんで頻出するKRASの活性化変異をマウス肺上皮に導入し、

マウス自身の肺の中で自発的に腫瘍が形成される自家発生モデル

を用いています。さらに、

CRISPRを利用し、多数の腫瘍抑制遺伝子（Ptenなど）を同時に改変できる仕組み

を組み合わせることで、

「特定の腫瘍抑制遺伝子の喪失」が、若齢マウスと高齢マウスでどれくらい腫瘍形成に効くのか

を同じ条件で比較できるように設計されています。

若齢 vs 高齢で腫瘍の数と大きさがどう変わるか

結果として明らかになったのは、直感とは逆の以下の事実でした。

同じKRAS変異を導入しても、高齢マウスの方が腫瘍の数が少なく、サイズも小さい
多くの腫瘍抑制遺伝子の機能喪失が、若齢マウスほど強い「腫瘍促進効果」を持たない

つまり、

高齢マウスの肺は、少なくともこのモデルでは「がんになりやすい環境」ではない

ということです。ただし、これは「高齢でがんにならない」という意味ではなく、

同じドライバー変異に対する反応性が、若齢と高齢で違う

と理解すべきです。

老化は「腫瘍抑制システム」の効き方も変えてしまう

PTENなど腫瘍抑制遺伝子の「相対的な強さ」が変わる

この研究では、KRAS変異に加えて、複数の腫瘍抑制遺伝子をそれぞれノックアウトした腫瘍の増殖を比較することで、

各腫瘍抑制遺伝子が腫瘍の増大をどれくらい「ブレーキ」しているか

を定量的に評価しています。その結果、

若齢マウスでは、Pten喪失は「他の腫瘍抑制遺伝子喪失より圧倒的に強い腫瘍促進効果」を持つ
高齢マウスでは、Pten喪失の効果は相対的に弱まり、他の腫瘍抑制遺伝子との差が縮まる

ことが示されました。これは、

老化が「単に腫瘍抑制機構を全体として弱める」のではなく、その構図や優先順位を組み替えている

ことを示唆します。

免疫環境の変化：浸潤は増えるが、メカニズムは単純ではない

免疫染色の解析では、

高齢マウスの肺腫瘍の方が、免疫細胞の浸潤が増えている

ことも報告されています。一見すると、

「老化に伴う免疫監視の強化」が腫瘍抑制に寄与しているのではないか

と考えたくなりますが、CRISPRで複数の免疫関連遺伝子をノックアウトしても、

それだけでは高齢マウスでの腫瘍抑制効果を十分説明できない

ことも同時に示されており、

老化と免疫・腫瘍の関係は、単一の経路では説明しきれない

ことが浮き彫りになりました。

「老化＝がん促進」という単純図式からの脱却

変異蓄積 vs 組織環境の劣化：どちらも老化の顔

このKRAS肺がんモデルの結果は、老化を次のような二面性をもつ現象として捉える必要性を示唆します。

プロがん的側面：長年のDNA損傷・変異蓄積、エピゲノムのゆらぎ、免疫監視の低下などにより、「がんのタネ」が増える
アンチがん的側面：細胞の増殖能力や幹細胞機能の低下、組織環境の劣化などにより、「がんが増え続けるための土壌」が時間とともに痩せていく

老化が進むと、これら2つの力のバランスが変わり、

中高年までは「プロがん的要因」が優位で罹患率が上がる
超高齢では「腫瘍が増えにくくなる側面」が部分的に勝り、一部のがんで罹患率が頭打ちになる

という見方が成り立ちます。

がん種・ドライバー変異によって老化の影響は異なる

もちろん、この結果を「老化はがんを抑える」と一般化することはできません。

KRAS肺がんモデルのように、あるドライバー変異と臓器では「抑制的効果」が見える
別のがん種やドライバー変異では、老化が明らかに「促進的」に働くこともあり得る

実際、「Tissue-specific impacts of aging and genetics on gene expression patterns」のような解析は、

老化の影響が臓器ごと・遺伝背景ごとに大きく違う

ことを示しており、

「老化ががんに与える影響もまた、臓器別・遺伝子別に多様である」

と考えるのが自然です。

臨床への含意：高齢患者のがん生物学は「別物」かもしれない

腫瘍の「勢い」と治療耐容性は別問題

KRAS肺がんモデルの結果だけを見ると、

「高齢の方が腫瘍増殖が遅いなら、高齢が有利なのでは？」

という印象を受けるかもしれません。しかし臨床では、

高齢者では、たとえ腫瘍の勢いがやや弱くても、全身状態や合併症のために、治療の選択肢や強度に制約がある

という現実があります。つまり、

「腫瘍の生物学的勢い」と「治療に耐えられるかどうか」は別の軸

であり、老化は両方に影響します。

高齢患者向けの「がん個性」の理解が必要

今回のような研究は、

同じドライバー変異でも、若年・中年・高齢で腫瘍の性質が変わりうる

ことを示しています。将来的には、

ドライバー変異・エピゲノム・免疫プロファイルに「患者の老化状態」を重ね合わせた、年齢層別のがんバイオロジー

を整理することで、

「高齢者にとって最適な治療標的は何か」
「どの治療は若年患者でこそ最大のベネフィットを発揮するのか」

といった問いに、より精密に答えられるようになるかもしれません。

まとめ：老化とがんの関係を「一枚の図」で描こうとしない

本稿では、KRAS肺がん自家発生モデル研究を切り口に、

老化が必ずしも一方向的にがんを促進するわけではないこと
同じドライバー変異でも、若齢と高齢で腫瘍形成のしやすさや腫瘍抑制機構の効き方が変わること
老化には「プロがん的側面」と「アンチがん的側面」があり、そのバランスが年齢とともに変化すること

を概観しました。

老化とがんの関係を理解するうえで重要なのは、

「老化はがんを促進するか・抑制するか」という二択ではなく、「どの臓器で・どの変異に対して・どの年齢で、どう効くのか」という多次元の問いとしてとらえること

です。今後の研究は、

臓器別・ドライバー別・年齢層別の「老化×がんマトリクス」

を少しずつ埋めていく作業になるでしょう。

次回以降は、こうした視点を踏まえつつ、

具体的ながん種（肺がん以外も含む）と老化プロセスの組み合わせ
老化を考慮したがん予防・スクリーニング・治療戦略

について、さらに踏み込んでいきます。

私の考察

「老化はがんの最大のリスク因子である」というフレーズは、あまりに有名になりすぎて、時に思考の幅を狭めてしまうことがあります。KRAS肺がんモデルのような研究は、その「常識」に微妙な揺さぶりをかけ、「老化にはがんを促す顔と、がんを抑える顔がある」という、多層的な見方を促してくれます。

個人的に興味深いのは、老化が「腫瘍抑制機構の構図」そのものを組み替えてしまう、という点です。若いときには決定的だった腫瘍抑制遺伝子が、高齢になると相対的な位置づけを変え、別の制約要因が前面に出てくる。これは、がん治療の標的選択や薬剤感受性の年齢差にもつながりうる視点だと感じます。

同時に、こうした結果を、「高齢だからがんは進みにくい」といった安易な安心材料にしてはいけません。老化は、腫瘍の勢いだけでなく、治療への耐容性や併存症のリスクも変えてしまいます。重要なのは、「老化した身体のなかで、がんと治療と日常生活がどう折り合うのか」を、個々人の文脈で考えることです。本シリーズが、そのための科学的な土台と、少しの想像力を提供できればと思います。

本記事は、Morningglorysciencesチームによって編集されています。