本記事では、二重特異抗体薬（BsAb）の構造設計における代表的なアプローチと、それぞれの構造がもたらす薬理効果の違いについて解説します。第1回では「二重特異抗体とは何か？」の基礎を紹介しましたが、今回はさらに踏み込んで、モダリティ選択や構造上の工夫が臨床における効果や副作用にどのように関係しているかを、豊富な例を交えて解説します。
■ 二重特異抗体の構造分類：大きく分けて2タイプ
二重特異抗体は、主に以下の2つの構造タイプに大別されます。
- IgG様構造（IgG-like）：従来の抗体と類似の構造で、Fc領域を保持し、長い半減期を有する。
- 非IgG様構造（Non-IgG-like）：Fc領域を持たず、サイズが小さく組換えが容易で、特に細胞内・組織浸透性に優れる。
それぞれの構造には利点と課題があり、疾患ターゲットや投与経路、治療戦略に応じて最適な設計が選ばれます。
■ IgG様二重特異抗体の構造例と技術
IgG様のBsAbは、全長抗体構造を維持しつつ、2種類の抗原に対する結合能を持つよう工夫されています。代表的な技術には以下があります。
- Knobs-into-Holes (KiH)： Fc領域のヘテロ二量体形成を誘導する構造工学的手法。
- CrossMab： CH1とCLの間のドメインスワップによって正確な鎖の対合を実現。
これらの設計により、IgGの安定性やFcRnによるリサイクリングによる長寿命、ADCC活性の保持などが期待されます。
■ 非IgG様二重特異抗体：小型・高浸透型のモダリティ
非IgG型の構造では、Fc領域を持たないことで抗体のサイズを小さく抑え、細胞浸透性や腫瘍浸潤性を高めることが可能です。代表例には以下のようなモダリティがあります。
- BiTE（Bispecific T cell Engager）： scFv（単鎖可変領域）を直列につなげた構造で、T細胞と腫瘍細胞を直接結合させる。
- DART（Dual Affinity Re-Targeting）： 2つのscFvを安定化させた構造で、より強固な結合と安定性を実現。
ただし、これらはFc領域を持たないため、体内での半減期が短く、持続的投与が必要なケースが多いという課題もあります。
■ 構造設計と臨床効果の関係：何がどう違うのか？
構造の違いが薬理効果に直結する例を見てみましょう。
- サイズの違い： 非IgG型は組織透過性が高く、固形腫瘍内への分布に優れるが、血中持続性に乏しい。
- Fc有無： Fcを持つIgG型は、Fc受容体介在の免疫活性（ADCCやCDC）を発揮できる。
- T細胞活性化能力： BiTEなどはCD3を介してT細胞を強力に活性化するが、サイトカイン放出症候群（CRS）のリスクも高い。
■ モダリティ別の代表薬とその戦略
現在承認されている代表的なBsAbの薬剤と、それぞれの構造的特徴を以下に示します。
| 製品名 | 開発企業 | 構造タイプ | 標的 |
|---|---|---|---|
| Blincyto® | Amgen | BiTE（非IgG型） | CD19 × CD3 |
| Rybrevant® | Janssen | IgG型 | EGFR × MET |
| TEV-574（開発中） | Teva | CrossMab構造 | CD38 × CD3 |
■ 今後の展望：構造×標的×投与経路で個別化設計へ
将来的には、以下のような個別化設計が進むと考えられています。
- 腫瘍内浸潤性を高めるための低分子型BsAbの活用
- 血中安定性を維持しつつ安全性を高めるFc変異体の開発
- 投与経路（静注、皮下注）に応じた構造設計
このように、構造と機能は密接に結びついており、「どの疾患に、どの構造を、どのルートで投与するか」の総合的な最適化がBsAb開発の鍵となっています。
■ まとめ：構造設計は治療成功の要
二重特異抗体薬は、構造によって全く異なる性質と治療効果を発揮します。薬剤の設計思想を理解することは、単なる医薬品知識を超えて、創薬戦略や患者アウトカムに直結する重要な視点です。次回は、二重特異抗体の「標的の選び方」について深掘りしていきます。
🔗 関連記事・シリーズリンク
- 治療薬トレンド2025年：何が注目されているのか？
- 初心者向け入門シリーズ 記事一覧
- やせ薬って何？話題の肥満治療薬をゼロからやさしく解説
- 抗体って何？がんを狙い撃つ夢の治療薬「ADC」の誕生前夜
- In vivo CART シリーズ
- 【第1回】CAR-Tとは何か？エミリーの奇跡
- 【第2回】技術の核心：ナノ粒子・ベクター・mRNA
- 【第3回】がんだけを狙うために：標的抗原の選定と特異性
- 【第4回】CAR構造を深掘り：共刺激とシグナル伝達の最前線計
- 【第5回】臨床試験の最前線と注目企業：開発競争の現在地
- 【第6回】in vivo型CAR-Tの課題を解決する技術と今後の展望
- 【第7回】in vivo CAR-Tの未来を担うキーパーソンたち
- 【第8回】グローバル戦略から読み解く in vivo CAR-T開発の未来
- バイスペシフィック シリーズ
- 【第1回】二重特異抗体薬とは何か？基礎から徹底解説
この記事はMorningglorysciences編集部によって制作されました。
コメント