近年、「がん」と「老化」は別々に研究される対象ではなく、深く結びついた現象として理解されつつあります。がん患者で観察される免疫低下や慢性炎症は、単に治療の副作用だけでなく、腫瘍そのものが宿主の細胞や組織に「老化」を促す可能性があるのです。今回は、2025年に Cancer Cell に掲載された John Cleveland 研究室による画期的な論文 「Lymphoma accelerates T cell and tissue aging」 を中心に、がんと老化の接点を体系的に整理し、Hallmarks of Aging の観点から最新の分子細胞レベルの知見を解説します。
老化の定義と Hallmarks of Aging
老化は単なる時間経過ではなく、細胞・組織における一連の分子的・機能的変化として定義されます。López-Otín らが提唱した Hallmarks of Aging は、加齢現象を理解するための基盤となるフレームワークです。
主要な老化の特徴（Hallmarks, 2013/2023アップデート）
- ゲノム不安定性
- エピジェネティック変化
- タンパク質恒常性（プロテオスタシス）の破綻
- 栄養感知の異常（mTOR, IGF経路など）
- ミトコンドリア機能不全
- 細胞老化（senescence）
- 幹細胞消耗
- 炎症（inflammaging）
- 近年追加：細胞間コミュニケーションの異常、クロック遺伝子の異常、代謝恒常性の喪失など
今回の論文は、特に「エピジェネティック変化」「プロテオスタシス破綻」「炎症」「鉄代謝異常」を中心に、がんが若齢T細胞に急速に老化表現型を誘導することを明らかにしました。
がんと老化：これまでの視点
がんと老化の関係については、主に以下の二つの流れで研究されてきました。
- 治療による加速老化：放射線、化学療法、骨髄移植などが DNA 損傷やエピジェネティック変化を促進し、がんサバイバーに早期老化をもたらす（Ness et al., 2018）。
- 腫瘍そのものによる老化促進：腫瘍細胞が産生する炎症因子や代謝競合により、宿主の免疫細胞や組織が老化表現型に移行する可能性（Freund et al., 2010）。
John Cleveland グループの研究（Cancer Cell, 2025）
研究の概要
Hesterberg らは、B細胞リンパ腫を用いて「がんそのものが免疫老化を誘導するか」を検証しました。マウス移植モデルとヒトDLBCL患者のT細胞を解析し、scRNA-seq、ATAC-seq、フローサイトメトリーを駆使しています。
主要な結果
- 若齢T細胞はリンパ腫曝露により急速に老化表現型（CD39, PD-1, KLRG1, FOXP3 などの発現上昇）を獲得。
- エピジェネティック解析では、鉄代謝関連経路が若齢T細胞で特に活性化。
- 鉄の蓄積（Fe²⁺）とフェロトーシス耐性の獲得が、老化促進のドライバー。
- 若齢マウスの腎臓・大動脈などでも老化関連遺伝子（Cdkn2a, Tnfa）が上昇。
- 一部の表現型（炎症性サイトカイン産生）は腫瘍除去で可逆的、しかし鉄代謝異常やプロテオスタシス破綻は不可逆的に固定化。
類似研究との比較
これまで「治療が老化を加速する」という報告は多数ありましたが、「腫瘍そのものが若齢免疫細胞を老化させる」ことを包括的に示した点が本研究の新規性です。
今後へのインプリケーション
この知見は、以下の臨床的意義を持ちます。
- 免疫療法（CAR-T、チェックポイント阻害薬）の効果が「腫瘍誘発老化」によって制限される可能性。
- 抗老化薬（フェロトーシス制御薬、プロテオスタシス改善薬）をがん治療に組み合わせる新しい戦略。
- サバイバーケアにおける「老化表現型の固定化」を意識した介入が必要。
著者の考察
私の視点では、この論文は「がん＝老化促進因子」という新しいパラダイムを提示したと考えます。特に鉄代謝とエピジェネティクスの交点は、創薬ターゲットとして非常に有望です。将来的には、がん治療と老化抑制治療を組み合わせる「デュアルセラピー」が重要になるでしょう。
引用リスト
- López-Otín C, et al. “The Hallmarks of Aging.” Cell, 2013.
- López-Otín C, Kroemer G. “Hallmarks of Health and Ageing.” Nature Reviews Mol Cell Biol, 2023.
- Hesterberg RS, et al. “Lymphoma accelerates T cell and tissue aging.” Cancer Cell, 2025.
- Ness KK, et al. “Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer.” J Clin Oncol, 2018.
- Freund A, et al. “Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences.” Nat Rev Cancer, 2010.
- Masaldan S, et al. “Iron accumulation in senescent cells.” Nat Commun, 2018.
- Ghosh AK, et al. “Aging-associated iron dysregulation impairs T cell immunity.” Blood, 2021.
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この記事はMorningglorysciencesチームが編集しました。
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