第1部・第2部では転写開始を担うCDK7とCDK8を解説しました。本稿では、転写の「伸展」段階を推進するCDK9を取り上げます。CDK9はRNAポリメラーゼII（Pol II）の一時停止状態を解除する「pause-release」の中心であり、がん治療標的として最も積極的に臨床開発が進められている転写関連CDKです。
1. CDK9の分子基盤 ― P-TEFbとpause-release
転写は、開始後すぐにPol IIがプロモーター付近で一時停止する「promoter-proximal pausing」という現象を経ます。この停止を解除し、エロンゲーションを本格化させるのがCDK9を含むP-TEFb（Positive Transcription Elongation Factor b）複合体です。
1-1. 構成要素
- CDK9：カタリティックサブユニット。Ser2リン酸化を担う。
- Cyclin T1/T2：調節サブユニット。CDK9活性を安定化。
- その他調節因子：HEXIM1や7SK snRNPによりP-TEFbは不活性状態で保持される。
1-2. 機能的役割
CDK9はPol IIのCTD（C-terminal domain）のセリン2残基をリン酸化し、NELF（Negative Elongation Factor）やDSIFなど抑制因子を解放します。これによりPol IIは安定した伸展を開始し、mRNAの成熟過程も進行可能となります。
2. 疾患関連性 ― がんにおける「転写依存性」
がん細胞は短寿命で不安定なタンパク質（例：MCL-1, MYC）に依存することが多く、これらは持続的な転写伸展がなければすぐに失われます。結果として、CDK9活性はがん細胞の生存維持に必須となります。
- 血液腫瘍：AML、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫など。
- 固形腫瘍：前立腺がん、小細胞肺がん、乳がんでも報告あり。
特に血液腫瘍における依存性が強く、CDK9阻害は「腫瘍選択性」をある程度実現できる戦略として注目されています。
3. CDK9阻害剤の開発史
3-1. 初期の広域CDK阻害剤
DinaciclibやFlavopiridolなどはCDK9を含む複数のCDKを阻害しました。奏功例はありましたが、副作用（骨髄抑制、肝毒性）が大きく、開発は停滞しました。
3-2. 第1世代CDK9選択的阻害剤
SNS-032やAlvocidibなどが開発されましたが、毒性や薬物動態上の課題から臨床進展は限定的でした。
3-3. 第2世代高選択性阻害剤
- AZD4573（AstraZeneca）：高選択性CDK9阻害剤。血液腫瘍対象の試験で部分奏功・完全奏功を確認。
- VIP152（Vincerx Pharma）：選択性の高い新世代阻害剤。AMLやリンパ腫で評価中。
4. 臨床試験の成果と課題
AZD4573は再発性・難治性リンパ腫や白血病において有効性を示しましたが、重篤な副作用も報告されています。感染症リスク、骨髄抑制、肝機能障害が代表的です。
VIP152は第2世代として毒性軽減を目指し、初期データで安全性改善が示唆されています。部分奏功（PR）や安定疾患（SD）が確認されており、耐性の問題解明も進行中です。
5. CDK9阻害の耐性機構
- BRD4再活性化：BRD4がpause解除を代替し、薬剤効果を回避。
- BCL-2ファミリー依存：MCL-1低下に対してBCL-2発現増加で補償。
- 転写リプログラミング：腫瘍細胞が転写ネットワークを適応的に再構築。
これに対抗するため、CDK9阻害剤＋BCL-2阻害剤（ベネトクラクス）などの併用戦略が検討されています。
6. 最新研究動向
- 短時間パルス阻害で正常細胞への毒性を軽減する試み。
- 免疫チェックポイント阻害剤との併用で免疫応答を強化。
- BRD4阻害剤との同時投与による強力な転写抑制シナジー。
7. CDK9創薬の未来
CDK9は「転写CDKの旗手」として創薬の最前線にあります。血液腫瘍での成果を基盤に、固形腫瘍への展開、耐性克服戦略、デリバリー技術革新が次の課題です。
私の考察
私は、CDK9阻害はがん創薬において「腫瘍依存性を突く戦略の象徴」だと考えています。短寿命タンパク質に依存するがんは確かに弱点を晒していますが、正常組織への影響は避けられません。解決策は、選択的投与戦略・併用療法・新規デリバリー技術の三位一体による総合的アプローチだと思います。
次回予告
第4部では、DNA修復遺伝子の発現維持に重要なCDK12とCDK13に焦点を当て、PARP阻害剤との合成致死戦略や臨床応用を詳しく解説します。
この記事はMorningglorysciencesチームによって編集されました。
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