前回（第1回）では、KRAS研究の歴史と「Undruggable」時代を越えた直接阻害薬の登場までを振り返った。 本稿ではその続編として、KRASのアレル（allele）別変異がどのように腫瘍の生物学・臨床像・治療反応性を左右するのかを整理する。 G12D、G12V、G12R、Q61──見た目は1文字違いでも、その機能的差は驚くほど大きい。
1. KRASアレルとは何か ― “同じ遺伝子”の中の多様性
KRAS変異は主に2つの領域（GTP結合部位周辺）で発生する：
- G12/G13変異：GTP加水分解を阻害し、恒常的活性化を起こす。
- Q61変異：GTP分解そのものを止め、極めて強い持続活性をもたらす。
膵がん（PDAC）ではG12D・G12V・G12Rが主流、大腸がんではG12D/V、肺がんではG12C/Vが多い。 同じ「KRAS変異」でも、その信号強度・経路依存性・腫瘍微小環境はまったく異なる。 これは近年の臨床ゲノム解析（Cancer Cell, 2023 ほか）で明確に裏付けられている。
2. KRAS G12D ― 膵がんの“典型”だが最も厄介なタイプ
G12Dは、KRAS変異の中で最も頻度が高く、膵がん全体の約40〜45％を占める。 構造的には、アスパラギン酸（D）がグリシン（G）と置き換わることでGTP加水分解活性を失い、GTP結合状態に固定される。 G12Dは特にPI3K–AKT経路を強く活性化する傾向があり、細胞代謝のリプログラミング・乳酸発酵の亢進・免疫抑制環境の形成に深く関与する。
臨床的には、G12D変異腫瘍は予後が悪く、化学療法への反応も鈍い。 近年、MiratiのMRTX1133など、G12D選択的阻害薬が前臨床で良好な腫瘍退縮効果を示しており、2025年時点で第I/II相が進行中である。
特徴まとめ：
- シグナル：PI3K–AKT優位、代謝依存性高い。
- 腫瘍：PDACで最多。
- 予後：不良。
- 標的薬：MRTX1133、LY3537982など。
3. KRAS G12V ― RAF–MEK–ERK軸を駆動する「増殖型」
G12Vは、バリン（V）への置換によりGTP加水分解をさらに抑え、RAF–MEK–ERK経路を強力に駆動する。 結果として細胞増殖能が高く、腫瘍形成速度が速いことが知られている。 一方で代謝依存性はG12Dより低く、抗酸化ストレス耐性を利用する特徴を持つ。
大腸がんや肺がんで比較的多く、RAF依存性が強いため、MEK阻害薬併用との相性が注目されている。 また、KRAS G12Vは免疫抑制性サイトカイン（IL-8など）の発現を誘導し、腫瘍免疫環境にも影響を与える。
特徴まとめ：
- シグナル：RAF–MEK–ERK優位。
- 腫瘍：大腸がん・肺腺がん。
- 予後：中程度〜不良。
- 治療戦略：MEK阻害、RAF二重阻害併用。
4. KRAS G12R ― 膵がんでのみ出現する“例外的変異”
G12Rは膵がん特異的に約15％で見られるが、他のがんではほぼ検出されない稀な変異だ。 この変異はPI3K–AKT経路との結合を失う代わりに、RAF–MEK軸を穏やかに維持する。 結果として代謝ストレスに強く、転移能が低いという独特の性質を示す。
臨床的には、G12R変異膵がんは予後が他アレルより良いことが複数報告されている。 転写・空間トランスクリプトーム解析でも、免疫細胞浸潤が比較的高く、免疫応答性が示唆されている。 将来的に免疫療法との併用で新しい治療可能性を開くタイプである。
5. KRAS Q61 ― 最強の持続活性型変異
グルタミン（Q）61部位の変異（Q61H/K/Lなど）は、GTP加水分解そのものを完全に停止させ、極めて強いシグナルを持続的に送る。 一方でこの強度は腫瘍細胞にとっても毒性が高く、適応が限定的である。 主に甲状腺がんや黒色腫などRAS高活性腫瘍で観察される。
KRAS Q61変異は臨床的に稀だが、耐性獲得や再発例の一部に出現する「二次変異」として重要視されている。
6. KRAS変異の“量”が意味するもの ― Dosage効果と生存率
近年の大規模解析（Nature Medicine, 2024）では、KRAS変異のコピー数・発現量（mutant dosage）が生存率に直結することが報告された。 KRAS変異が高Dosage（増幅型）の腫瘍では、OS中央値が著しく短縮しており、低Dosage群では一部治療反応も確認されている。 この「変異量」の概念は、今後の臨床試験デザインに大きな影響を与えると考えられる。
7. 臨床開発への示唆 ― アレル別戦略の必要性
従来、KRAS変異は“1つのカテゴリ”として扱われてきたが、実際にはアレルごとに生物学も臨床像も異なる。 そのため、“KRAS変異”という一括概念から、アレル別精密医療への移行が求められている。
- G12D：PI3K抑制との併用が有望。
- G12V：MEK/ERK阻害が軸。
- G12R：免疫療法・代謝制御の併用が期待。
- Q61：新規多選択阻害薬・分解薬がターゲット。
8. 次回予告 ― Wild-type KRASが作る抵抗性ネットワーク
第3回では、これらの変異型KRASが抑制された際に、どのようにしてWT-KRASが“バックアップ回路”として腫瘍を再活性化させるのかを解説する。 WT-RASの抑制がどのように次世代RAS阻害薬の鍵になるのか──そこに、真の治療パラダイム転換がある。
この記事はMorningglorysciences編集部によって制作されました。
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