3部作

• 第1部：KRAS変異PDACの生物学的背景とワクチン治療の理論的基盤
• 第2部：RNAワクチンとAMPLIFY-201試験にみる臨床的進展
• 第3部：CAR-T統合戦略と次世代ワクチンデザインの展望

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第1部：KRAS変異PDACの生物学的背景とワクチン治療の理論的基盤

KRAS変異と膵癌の特性

膵管腺癌（PDAC）は依然として最も治療の難しいがんの一つであり、その発症の大部分にKRAS遺伝子の変異が関与しています。特にG12D、G12V、G12Rといったコドン12の変異が全体の90%以上を占めることが知られています。これらの変異は腫瘍の初期段階から出現し、腫瘍全体に均一に存在することから「ドライバー変異」として認識されています。
近年の大規模ゲノム研究では、KRAS G12D変異を有する患者は他の変異に比べて予後不良で、代謝依存性の高さや免疫回避機構の強化が関与していると考えられています。一方でG12R変異は比較的稀ではあるものの、他の変異よりも生存期間が長い傾向があり、免疫応答性やシグナル伝達の違いが影響していることが報告されています。これらの知見は、KRAS変異を一括りにせず、それぞれの特徴を理解して治療戦略を立てる必要性を示しています。

ワクチン療法の意義

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は膵癌に対して劇的な効果を示さず、単剤では奏効率が5%未満に留まっています。その理由として、膵癌が本来持つ低い腫瘍変異負荷（TMB）や強固な免疫抑制性微小環境が挙げられます。しかし、KRAS変異は腫瘍生存に必須であり、抗腫瘍効果が失われにくい普遍的な標的です。このため、KRASは「公的（public）ネオアンチゲン」として、ワクチン療法の格好の標的とみなされています。
ワクチン療法の最大の意義は、患者自身の免疫系に腫瘍特異的なT細胞応答を起こさせ、再発を防ぎ長期的な免疫記憶を形成する点にあります。従来の化学療法や分子標的薬では到達できない「腫瘍微小残存病変（MRD）」の制御が、ワクチンに期待されているのです。

理論的基盤

ワクチン戦略には大きく分けて以下の3つのアプローチがあります。

1. 個別化ネオアンチゲンワクチン
   手術や生検で得られた腫瘍のゲノム情報を解析し、その患者特有の変異ペプチドを同定してワクチン化する手法です。これにより、腫瘍に特異的な強力なT細胞応答を誘導できます。
2. mKRASワクチン（公的ネオアンチゲン標的）
   KRAS G12DやG12Rといった代表的変異を標的にした「汎用型」のワクチンで、多様なHLA背景を持つ患者に適用できる点が特徴です。
3. CAR-Tとワクチンの統合戦略
   CAR-T細胞を単独で用いた場合、腫瘍の抗原不均一性によって効果が制限されることがあります。しかし、ワクチンでCAR-Tをブーストすることで、CAR-T由来のIFN-γを介した抗原スプレッディングが誘導され、より広範な腫瘍抗原に対する免疫応答が生じます。これは固形腫瘍の免疫療法に新しい展望を開く戦略です。

今後の展望と課題

• 変異型ごとの最適化：G12DやG12Rなど、それぞれの免疫原性の差をどう治療デザインに反映するか。
• 併用療法：ICIやCAR-Tとの併用における最適な順序や組み合わせ、安全性の確立。
• 普遍性と個別化のバランス：公的ネオアンチゲンを標的とするワクチンと、個別化RNAワクチンをどう使い分けるか。
• 実用化の課題：ワクチン製造のスピード、費用、臨床試験での有効性検証。

まとめ

KRAS変異PDACはこれまで「免疫療法抵抗性」とされてきましたが、ワクチン技術の進歩によって、再発予防や長期生存延長の可能性が現実味を帯びています。KRASを標的としたワクチンは、膵癌治療のパラダイムを大きく変える可能性を秘めているのです。

References (Common for the 4-part KRAS Cancer Vaccine Series)

1. Nature, 2023. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer.
2. Nature, 2023. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.
3. Nature Medicine, 2023. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial.
4. Nature Medicine, 2025. Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: final results of the phase 1 AMPLIFY-201 trial.
5. Nature, 2023. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity.
6. Cancer Cell, 2020. Distinct clinical outcomes and biological features of specific KRAS mutants in human pancreatic cancer.
7. Clinical Cancer Research, 2021. Distinct Molecular and Clinical Features of Specific Variants of KRAS Codon 12 in Pancreatic Adenocarcinoma.
8. Nature, 2023. A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma.
9. Lancet Oncology, 2023. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial.

この記事はMorningglorysciencesチームによって編集されました。