これまでに転写開始を担うCDK7・CDK8、伸展を制御するCDK9を解説してきました。第4部では、DNA修復遺伝子の転写維持に不可欠なCDK12とCDK13を取り上げます。これらは転写の「守護者」とも言える存在で、がん細胞のDNA修復脆弱性を狙う合成致死戦略の中心に位置しています。
1. CDK12・CDK13の基礎 ― Pol II伸展の安定化
CDK12とCDK13は構造的に近縁で、いずれもPol II CTD Ser2をリン酸化します。特に「長大な遺伝子」の転写伸展に必須で、DNA修復、ゲノム安定性維持、細胞ストレス応答に関わる遺伝子群の発現を支えます。
1-1. 遺伝子サイズと依存性
BRCA1、BRCA2、ATRなどDNA修復関連遺伝子は数十kb以上の長大な遺伝子です。これらを完全に転写するにはPol IIが安定して伸展を続ける必要があり、その制御にCDK12/13が不可欠です。
1-2. 機能分担
- CDK12：DNA修復遺伝子発現の中核、特にHR（相同組換え修復）。
- CDK13：スプライシング調節、RNA安定性にも関与。
2. がんとの関連 ― DNA修復脆弱性の標的化
がん細胞はDNA損傷が多発するため、DNA修復機構に依存しています。CDK12を阻害するとHR遺伝子群の発現が低下し、DNA修復能が低下します。この状態は「HR欠損（HRD）」と呼ばれ、PARP阻害剤との合成致死が成立します。
2-1. HRD腫瘍の代表例
- 卵巣がん（BRCA変異型）。
- 前立腺がん（BRCA2変異、CDK12欠損型）。
- 乳がん（トリプルネガティブ乳がん）。
2-2. CDK12変異の臨床的意義
前立腺がんではCDK12変異がサブタイプとして認識されています。この群はゲノム不安定性が高く、免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい可能性も示唆されています。
3. 創薬開発の進展
3-1. CDK12阻害剤候補
- THZ531：研究用化合物。共有結合阻害剤としてCDK12/13を阻害。
- SR-4835：CDK12/13デュアル阻害剤。前臨床でDNA修復抑制を確認。
- Q-122など一部企業が開発中。
3-2. 臨床開発状況
現時点で「純粋なCDK12特異的阻害剤」は臨床試験に到達していません。ただし、複数の製薬企業が前臨床プログラムを進めており、DNA修復標的薬（PARP阻害剤）との併用を前提に開発が行われています。
4. 合成致死戦略 ― PARP阻害剤との組み合わせ
CDK12阻害によりHRD状態が誘導されると、腫瘍細胞はPARP依存的修復に頼るようになります。このときPARP阻害剤を投与すると、修復経路が完全に断たれ、腫瘍特異的な細胞死が誘導されます。
4-1. 既存のPARP阻害剤
- Olaparib（オラパリブ）。
- Rucaparib（ルカパリブ）。
- Niraparib（ニラパリブ）。
- Talazoparib（タラゾパリブ）。
4-2. CDK12阻害の位置づけ
既存PARP阻害剤の適応を「BRCA変異腫瘍」から「CDK12阻害によるHRD誘導腫瘍」へと拡張できる可能性があります。
5. 課題と耐性機構
- 正常細胞もDNA修復を必要とするため副作用リスク（骨髄抑制など）。
- 腫瘍細胞が代替修復経路を活性化し耐性を獲得する可能性。
- 免疫関連副作用：CDK12欠損腫瘍ではネオアンチゲン増加により免疫応答が過剰に誘導されるリスク。
6. 研究の最前線
- CDK12阻害＋PARP阻害＋免疫チェックポイント阻害の三者併用戦略。
- CDK13のスプライシング制御阻害を利用した腫瘍脆弱性の探索。
- 固形腫瘍（前立腺がん、卵巣がん）におけるバイオマーカー開発。
7. CDK12・CDK13創薬の未来
CDK12/13阻害は「DNA修復脆弱性を人為的に誘導する」ユニークな戦略です。PARP阻害剤がすでに承認されている今、その適応を広げる切り札となり得ます。また、免疫療法との併用により「高変異負荷腫瘍」への新たな扉を開く可能性もあります。
私の考察
私は、CDK12/13阻害は「DNA修復依存性腫瘍を狙い撃つ戦略」として極めて有望だと考えています。一方で、臨床応用には「がん特異性の確保」が不可欠です。正常細胞もDNA修復を必要とするため、副作用リスクをどう回避するかが課題です。腫瘍特異的バイオマーカーと組み合わせ、より精密な「合成致死治療」の実現が望まれます。
次回予告
第5部では、最新論文で注目されるCDK11に焦点を当て、pause-checkpointの新しい概念と創薬可能性について解説します。
この記事はMorningglorysciencesチームによって編集されました。
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