本シリーズでは「転写装置」を標的とする最新の創薬動向を解説していきます。第1部はイントロダクションとして、転写の基礎、CDK群の機能分類、そしてなぜ転写関連CDKががん治療標的として注目されるのかを丁寧に解説します。
1. 生命の中枢 ― 転写とは何か？
生命は「情報をコピーして実行する」ことで成り立っています。DNAは設計図、RNAはコピーされた命令書、タンパク質はその命令を形にする工場の製品です。その中で転写は、DNAの情報をRNAに写し取るプロセスです。もしDNAが書棚に保管された百科事典だとすれば、転写はそのページをコピー機で写し取る行為にあたります。
1-1. RNAポリメラーゼIIとCTDリン酸化
RNAポリメラーゼII（Pol II）は転写の主役です。Pol IIの尾部（CTD: carboxy-terminal domain）には繰り返し配列があり、ここにリン酸基を付ける「リン酸化」が転写の進行を制御します。
- Ser5リン酸化：転写開始に必要。プロモーター近傍で起こる。
- Ser2リン酸化：転写伸展に必要。長い遺伝子の全体をカバーする。
このリン酸化を担うのが「CDK群」であり、タイミングと場所を指揮する「交通整理役」として機能します。
2. CDK群の全体像 ― 細胞周期 vs 転写制御
CDK（cyclin-dependent kinase）は「サイクリン依存性キナーゼ」の略称です。CDKは文字通りサイクリンと結合して活性化され、細胞の成長や遺伝子の発現を制御します。
2-1. 細胞周期CDK
CDK1, 2, 4, 6は細胞周期の進行を制御します。がん治療薬としてCDK4/6阻害剤（パルボシクリブ、アベマシクリブなど）が既に承認されています。
2-2. 転写CDK
一方、CDK7, 8, 9, 11, 12, 13は転写制御に関わります。これらは「転写開始」「pause-release」「伸展」「スプライシング」「DNA修復関連遺伝子制御」など、異なる役割を担っています。
3. なぜ転写CDKががん治療標的となるのか？
がん細胞は「転写依存性（transcriptional addiction）」を持つことが多いのです。これは、がん細胞が生存に必要なオンコプロテイン（MYC、MCL-1など）を常に大量に作り続けなければならないためです。転写CDKを阻害すれば、これら短寿命タンパク質の供給が断たれ、がん細胞は死に至ります。
3-1. 依存性の例
- AML（急性骨髄性白血病）：MCL-1依存性。
- リンパ腫：MYC依存性。
- 前立腺がん：アンドロゲン受容体経路依存性。
4. 歴史的背景 ― 細胞周期から転写へ
1990年代は細胞周期CDKが注目されましたが、副作用や毒性で難航しました。2010年代、CDK4/6阻害剤が成功した後、研究の重心は転写CDKに移りつつあります。背景には以下の要素があります。
- 分子標的治療の進展で「依存性を突く戦略」が定着。
- RNA-seqなどのオミクス技術で転写制御の理解が進展。
- CDK9やCDK12/13の阻害が特定腫瘍で脆弱性を作ると判明。
5. 転写CDKごとの役割マップ
- CDK7： TFIIHの一部、転写開始に必須。
- CDK8： Mediator複合体の制御、がんでsuper-enhancer制御に関与。
- CDK9： P-TEFb複合体、pause解除と伸展の要。
- CDK11： スプライシング、pause-checkpointに関与（最新論文で注目）。
- CDK12/13： DNA修復遺伝子の転写維持。
6. 最新研究動向
2020年代に入り、CDK11の新しい役割（pause-checkpoint）、CDK12阻害とPARP阻害の併用戦略、BRD4とCDK9のクロストークなどが相次いで報告されました。これらは、従来「副作用が大きい」とされてきた転写CDK創薬に新しい可能性を与えています。
7. 本シリーズの位置づけ
本シリーズでは、各CDKの役割と創薬状況を以下の構成で丁寧に解説していきます。
- イントロダクション（本稿）
- CDK7・CDK8 ― 転写開始点の制御
- CDK9 ― 転写伸展のボトルネック
- CDK12・CDK13 ― DNA修復との関連
- CDK11 ― 最新論文が示す新しいpause-checkpoint
- BRD4とのクロストークと将来像
私の考察
私は、転写CDK創薬の魅力は「がん細胞の生存依存性を突く」点にあると考えています。一方で課題は「正常細胞も同じ転写を必要とする」ことです。鍵となるのは、がん特異的依存性（オンコプロテイン依存、DNA修復脆弱性など）を見極め、選択的に叩く戦略です。
次回予告
第2部では、転写開始を担うCDK7とCDK8に焦点を当て、それぞれの分子機能と臨床開発の最前線を解説します。
この記事はMorningglorysciencesチームによって編集されました。
関連記事
コメント