シリーズ：がん悪液質を読み解く — 超入門から最前線まで｜第4部

2025-11-04

何が壊れている？— ヒト研究で読む食欲・代謝・脂肪・筋

第4部は「舞台裏」。マウスだけでなくヒトのデータを手がかりに、食欲中枢・全身代謝・脂肪・骨格筋で何が起きているのかを、臨床像とつなげて解説します。第3部のフェノタイプ（脂肪先行／筋先行／混合）を、機序の側から読み解き直します。

やさしい要約（3点）

食欲のブレーキ（GDF15–GFRALなど）＋炎症が、摂食低下と代謝シフトを同時に進める。
代謝の傾き（糖新生↑・インスリン抵抗性↑・ミト機能↓）が、合成＜分解のネット効果を生む。
脂肪のリポリシスと筋の蛋白分解の相互強化が、体組成の崩れと機能低下を加速する。

1) 食欲中枢：なぜ「食べられない」のか

ヒトでは、血中バイオマーカーとしてGDF15（MIC-1）が高く、延髄領域のGFRAL受容体系を介して食欲抑制・悪心傾向を起こす所見が積み重なっています。視床下部のメラノコルチン系（POMC/AgRPバランス）の乱れ、炎症性サイトカイン（IL-6、TNF-α）による神経炎症、レプチン抵抗性やグレリン低反応も示唆されます。

臨床のつながり：食欲・吐き気スコアが悪い群ほど体脂肪（SAT/VAT）低下が先行しがち。
試験仮説：GDF15高値＋食欲低下優位群で、抗GDF15や悪心対策強化が有効に働く可能性。

2) 全身代謝：燃料の向きが変わる

肝の糖新生亢進、骨格筋・脂肪でのインスリン抵抗性、そして安静時エネルギー消費の上昇（一部）というヒト所見が報告されています。安定同位体トレーサーやPET/CTでは、肝グルコース産生↑、末梢グルコース取り込み↓、脂肪酸動員↑が観察され、ミトコンドリアの効率低下（膜電位↓・ROS↑）が合成側を押し下げます。

臨床のつながり：空腹時血糖やHOMA-IRの上昇が、筋量低下・倦怠と連動するケース。栄養だけで押し返しにくい背景です。

3) 脂肪組織：リポリシスが先に走る

ヒトの皮下脂肪・内臓脂肪では、ATGL/HSL経路によるリポリシスが方進し、循環遊離脂肪酸が上がります。ブラウニング（白色脂肪の褐色化）はヒトでは一定せず、むしろ「量の喪失」が主要因であることが多い印象です。カテコールアミンや炎症の持続が、この動員を駆動します。

臨床のつながり：CTでSAT/VATが先行して落ちる患者は、食欲スコア悪化・悪心を伴うことが多い。
介入示唆：悪心対策＋エネルギー補充（食事設計・経口補助）を優先し、消費＞供給の差を早期に詰める。

4) 骨格筋：分解が勝ち、合成が負ける

生検や循環指標から、筋ではユビキチン–プロテアソーム（MuRF1/Atrogin-1）やオートファジーの上昇が観察され、対してmTORC1経路は炎症・エネルギー不足で抑制されがち。ミト機能低下（複合体活性↓・PGC-1α低下）やナノ損傷の修復遅延、神経筋接合部の脆弱化も示唆されます。

臨床のつながり：CTでのSKM低下＋筋放射減弱は、立ち上がりや階段の悪化に直結。
介入示唆：レジスタンス運動＋蛋白強化（EAA/ロイシン）で「合成側」を底上げ。疼痛・睡眠・低活動を同時に是正。

5) 腸・肝・腫瘍とのクロストーク

腸内環境：腸管バリア低下・微生物叢変化→LPS経由の全身炎症がIL-6上昇とリンク。
肝：腫瘍負荷や炎症で糖新生↑、脂質代謝の再配線→末梢の燃料不足を増幅。
腫瘍由来因子：サイトカイン、エクソソーム、場合により古典的PIF様活性の報告も（ヒトでの再現性は限定的）。

6) バイオマーカー：だれが「どの型」なのか

現場で使える候補として、CRP/IL-6、GDF15、アルブミン、レプチン/アディポネクチン比、インスリン感受性指標などの組み合わせが検討されています。これらをCT体組成・機能・PROと束ね、食欲抑制優位／炎症優位／代謝抵抗性優位などの表現型クラスターに落とし込むのが次の一歩です。

7) フェノタイプと機序を結ぶ「対応表」（実務版）

脂肪先行型

GDF15高値／食欲スコア低い
SAT/VAT先行低下
第一手：悪心・食欲対策＋エネルギー密度アップ、経口補助導入

筋先行型

炎症・インスリン抵抗性寄り
SKM低下・筋放射減弱
第一手：レジスタンス運動＋蛋白強化、疼痛・睡眠是正、必要時は薬物併用

混合型

CRP/IL-6高く倦怠強い
脂肪・筋が同時に下がる
第一手：多職種で同時多発、症状緩和と栄養・運動を“先に回す”

※薬物は第5部で整理。ここでは「どの機序に当たるか」を意思決定の入口に。

8) 図で理解する「悪液質の因果ループ」

中枢：GDF15–GFRAL → 食欲↓／悪心↑
末梢：肝糖新生↑・脂肪リポリシス↑・筋分解↑・ミト効率↓
炎症：IL-6/TNF-α → 中枢・末梢を強化
帰結：食事↓＋合成↓＋分解↑ → 体組成↓ → 機能↓ → 活動↓ → さらなる悪化

このループ上のどこを止めるかが介入設計の肝です。

私の考察

「体重減少」という結果を追うより、フェノタイプ×機序を早く同定するほうが有利です。例えばGDF15高値・食欲スコア低下・SAT/VAT先行低下の組み合わせは、中枢ドライバー優位を示唆し、悪心対策・エネルギー補充を“先に回す”意味が大きい。一方、CRP/インスリン抵抗性が前面に出てSKMが先に落ちるなら、炎症・代謝軸への介入（疼痛・睡眠・活動度の是正を含む）が優先です。ヒトの所見を軸に、「どの歯車を止めるか」を素早く決める——それが現実的な勝ち筋です。