2025年7月、FDAは過去のCRL（Complete Response Letter：不承認通知）の公開を開始しました。公開情報・一次報道・企業開示を突き合わせると、CMC（品質・製造・試験）とプレライセンス査察（PLI）が主要因である一方、有効性証拠や試験デザインが問われた例も目立ちます。本稿では2024〜2025年の主要6事例を俯瞰し、実務で回避すべきボトルネックをチェックリスト化します。
要旨（Key Takeaways）
- 最多要因は CMC／施設・査察（PLI）。
- 一方で 有効性の「実質的証拠」や試験デザインが論点となったCRLも発生。
- 比較性（comparability）・力価試験（potency）・変更管理を“申請逆算”で前倒し設計。
- Type A/Bミーティングで論点の合意（minutes化）と提出順序を固定化。
目次
1. 用語統一（Glossary）
- CRL（Complete Response Letter）：不承認通知
- CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）：品質・製造・試験
- PLI（Pre-License Inspection）：プレライセンス査察
- AA（Accelerated Approval）：加速承認
- Substantial Evidence（実質的証拠）：有効性の十分性に関する法的基準
- Comparability（比較性）：工程／スケール／サイト変更後も品質特性の同等性を示すこと
- Potency Assay（力価試験）：作用機序（MoA）と連動し再現性・妥当性を担保する力価評価
- CAPA（Corrective and Preventive Action）：是正予防措置
- Data Integrity（データ完全性）：ALCOA+ 等の原則を満たすデータ管理
- 自家（Autologous）／同種（Allogeneic）：ドナーと患者が同一／異なるか
- RDEB, LAD-I, EBV+ PTLD, DMD, MPS IIIA：各疾患の略称（本文で使用）
2. 2024–2025の主要事例一覧（不承認・遅延）
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| 日付 | 製品 | 企業 | モダリティ | 適応 | FDA結果 | 主な理由（公表ベース） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2024/04/22 | pz-cel → Zevaskyn | Abeona | 自家細胞シート型遺伝子治療 | RDEB | CRL → 2025/04/29 承認 | CMC追加要求（臨床データへの大きな異議は示されず） |
| 2024/06/28 | KRESLADI | Rocket | 自家造血幹細胞（LVV/ex vivo） | LAD-I | CRL → 2025年も審査継続 | 限定的な追加CMC情報の要求（レビュー期間の延伸要因） |
| 2025/01/16 | tabelecleucel（tab-cel） | Atara | 同種T細胞療法 | EBV+ PTLD | CRL → 2025/07 再受理 | 第三者製造所のPLI所見（有効性・安全性への新規異議なし） |
| 2025/07/11 | deramiocel（CAP-1002） | Capricor | 同種細胞療法 | DMD心筋症 | CRL | 有効性の実質的証拠が不十分＋CMC未解決（複合要因） |
| 2025/07/11 | UX111 | Ultragenyx | AAV（in vivo） | MPS IIIA | CRL | 製造データのギャップ／施設（準備状況）への懸念 |
| 2025/07/22 | RP1 + ニボルマブ | Replimune | 溶腫瘍HSV（遺伝子改変） | 進行メラノーマ | CRL | 主要試験が「十分に適切・対照化」されていない（設計妥当性） |
3. なぜ止まるのか：3つのボトルネック
(A) CMC／施設・査察（最多）
- PLI（査察）所見、弱いコントロール戦略、未妥当化の力価試験、比較性・安定性データの薄さ。
- 変更管理（工程・スケール・サイト変更）では同等性ブリッジのロジックを明文化。
(B) 有効性証拠の量と質
- deramiocel：実質的証拠に未達。
- RP1：主要試験の適切性・対照性が論点。AAでも統計的頑強性と外部対照の厳密運用が必須。
(C) “製造適合性”の前倒し設計
- ベクター／細胞ソース／工程選択は商用可製性に直結。
- CDMO連携・テックトランスファーの設計段階から比較性パッケージを逆算。
4. 実務チェックリスト（提出前の“赤ペン”）
- PLI：所見に対するCAPA完了証跡／データ完全性／逸脱・変更管理の一貫性
- Comparability：工程・スケール・サイト変更の同等性ブリッジ（CQA／力価の連続性）
- Potency：MoAと連動した妥当性・再現性
- 試験設計：適切・対照化（可能ならランダム化）。外部対照は選択と統計補正を厳密化
- 会議運用：Type A/Bで論点の文書合意と提出順序の固定化
注記：一部の統計（例：「INDの約40%がCMC理由で停止」等）は専門家見解として言及されることがあります。公式統計での裏取りがない数値は“見解”として扱うのが適切です。
5. まとめ
CMC／査察は最終関門。しかし有効性の実質的証拠と“適切・対照化”された試験も同等に重要です。比較性・力価・変更管理を“承認逆算”で組み込み、会議minutesで論点を固定することが、CRL回避と再提出の最短ルートになります。
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この記事はMorningglorysciences編集部によって制作されました。
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