KRAS創薬の攻略地図塗り替え：G12D・pan-KRAS・分解剤が拓く4つの新フロンティア｜KRAS新薬最前線 第2回

要点まとめ

• 2025-26年、 KRAS 創薬は G12C（NSCLC 中心）から G12D（PDAC 中心）と pan-KRAS（複数変異対応）へと急速に拡張しました。 中心プレイヤーは Revolution Medicinesで、 同社の RAS(ON) inhibitor プラットフォームから 2 剤が臨床的飛躍を達成しています。
• Daraxonrasib（RMC-6236）は pan-RAS（multi-selective）阻害剤。 GTP 結合型（活性型）の KRAS / NRAS / HRAS の G12 / G13 / Q61 変異と野生型を tri-complex 機構（cyclophilin A 仲介）で阻害。 Phase 3 RASolute 302（既治療 PDAC）で OS 13.2 vs 6.7 ヵ月（HR 0.40、 P<0.0001）を達成、 FDA Breakthrough Therapy 指定。
• Zoldonrasib（RMC-9805）は G12D 選択的共有結合阻害剤。 G12D 変異 PDAC で ORR 30%、 disease control 80%。 1L 併用で ORR 63%。 G12D NSCLC で FDA Breakthrough Therapy 指定。 2026 年 Phase 3 開始。
• 並行して KRAS G12D degrader（MSK 等）、 G12V / G13D / Q61 等の他変異特異的阻害剤、 SHP2／SOS1 上流阻害剤、 cancer vaccine（mRNA、 personalized neoantigen）も活発に開発中。 KRAS は2026年に「最も活発に新薬が出る癌標的」の一つに。

序論——「次のフロンティア」が動き出した

第1回で見たように、 KRAS G12C 阻害剤は2021-22年に承認されたが、 NSCLC 中心の市場で、 適応がん種の幅は限定的でした。 KRAS 変異の分布を見ると：

• G12C：NSCLC で約30% の KRAS 変異中、 G12V／G12D／G12C／その他がほぼ等分。 大腸で約 7-12%、 PDAC でわずか 1-2%
• G12D：PDAC で 約 50%の KRAS 変異、 大腸でも約 30-40%
• G12V：PDAC で約 30%、 大腸で約 20%
• G13D、 Q61H/L/R、 G12R：少数派だが集合的にはかなりの割合

つまり、 PDAC（膵がん）という「最も予後の悪いがんの一つ」で支配的な G12D／G12V を攻略できなければ、 KRAS 創薬の本当の臨床インパクトは限定されます。 そして 2025-26 年、 ようやくこのフロンティアが Revolution Medicinesの RAS(ON) プラットフォームから動き出しました。

本論

1. RAS(ON) プラットフォーム——分子グルー × 共有結合

Revolution Medicines（カリフォルニア州 Redwood City、 NASDAQ: RVMD）は、 KRAS の 「ON 状態」（GTP 結合活性型）を直接阻害する独自プラットフォームを構築しました。 従来の G12C 阻害剤は「OFF 状態」（GDP 結合不活性型）に結合する一方、 RAS(ON) 阻害剤は活性型を標的とします——これは生物学的により直接的なアプローチです。

機構の核心は 「molecular glue + tri-complex」：

1. 阻害剤分子がまず細胞内のシャペロン様タンパク cyclophilin A（CypA）に結合
2. CypA-阻害剤複合体が、 GTP 結合型の活性 RAS に結合
3. この三者複合体（tri-complex）が、 RAS の下流エフェクター（Raf、 PI3K 等）への結合を物理的に遮断
4. 結果として RAS-MAPK／PI3K-AKT 経路を阻害

このアプローチの利点：(1) 活性型 RAS を狙う、 (2) 共有結合 ＋ molecular glue で高親和性、 (3) 変異特異的（G12D）から multi-selective（複数変異）まで設計幅が広い、 (4) 既存の G12C 阻害剤と異なる耐性プロファイル。

2. Daraxonrasib（RMC-6236）——pan-RAS multi-selective

Daraxonrasibは経口の RAS(ON) multi-selective 阻害剤。 KRAS／NRAS／HRAS の G12（C/D/V/A/S）、 G13D、 Q61変異と野生型 RAS を阻害します。

Phase 3 RASolute 302（既治療 PDAC）の結果（2025-26 年発表）：

• 対象：1L 化学療法不応の metastatic PDAC（KRAS G12 変異）
• 主要評価項目：OS、 PFS
• 結果：median OS 13.2 ヵ月（daraxonrasib）vs 6.7 ヵ月（標準化学療法）、 HR 0.40（P<0.0001）——死亡リスク 60% 減
• PFS も有意延長
• 安全性：grade ≥3 TRAE は 38%（化学療法群 73%）と概ね良好
• 主な AE：発疹、 下痢、 口内炎、 悪心

これは 過去20年で PDAC 二次治療として最大級の OS 延長。 PDAC の中央 OS が 6 ヵ月程度の領域で 13 ヵ月超は破格です。 FDA は2024年に Breakthrough Therapy 指定、 NDA 提出が控えています。

Phase 1/2 一次治療（1L）データ（AACR 2026）：

• monotherapy（300 mg QD）と化学療法併用（200 mg QD + GnP[gemcitabine + nab-paclitaxel]）の両方で活性
• 歴史的化学療法ベンチマークを上回る ORR、 6 ヵ月 PFS / OS
• RASolute 303（Phase 3、 1L PDAC、 約900例）が daraxonrasib monotherapy vs daraxonrasib→GnP maintenance vs GnP alone をランダム化

適応拡大も進行中：

• 大腸がん（既治療 KRAS 変異）：Phase 1/2 進行中、 ORR 約 20-30% を示唆
• NSCLC（KRAS 変異）：Phase 1/2 進行中
• resected PDAC（術後補助療法）：Phase 3（NCT07252232）開始
• RAS 変異 neuroblastoma（小児固形がん）：preclinical efficacy（PubMed 41756844）

3. Zoldonrasib（RMC-9805）——G12D 選択的

Zoldonrasibは経口の G12D 選択的（GS）共有結合阻害剤。 KRAS G12D 変異タンパクの D 残基（aspartate）に共有結合する設計です（G12C の cysteine と異なり、 D には共有結合 warhead 設計が困難でしたが、 Revolution Medicines の独自化学で達成）。

Phase 1 PDAC データ：

• heavily pretreated（重度既治療）PDAC G12D 変異患者で ORR 30%、 disease control rate 80%
• Rasolute-305（Phase 3、 1L PDAC）は zoldonrasib + 化学療法（GnP）vs 化学療法 alone
• 1L 併用 早期データ：ORR 63%（19 例）——これは PDAC 1L として歴史的高水準

NSCLC G12D データ：

• G12D 変異 NSCLC（少数派、 約 4-5%）で活性確認
• FDA は 2026 年に NSCLC G12D で Breakthrough Therapy 指定
• Phase 3 開始

2026 年に Revolution は 2 件の Phase 3 PDAC（zoldonrasib 1L）と 1 件の Phase 3 NSCLC（G12D）を開始する計画。

4. KRAS degrader——「分解する」という発想

第3の戦略軸が KRAS タンパク質分解誘導剤（degrader）です。 阻害ではなく、 KRAS タンパクそのものを E3 ubiquitin ligase 経路で分解させる。 PROTAC（PROteolysis-Targeting Chimera）や molecular glue degrader として設計されます。

Memorial Sloan Kettering（MSK）等が開発する first-in-class G12D degrader：

• KRAS G12D に結合する弾頭 ＋ E3 ligase（CRBN、 VHL 等）リガンド ＋ リンカー
• 細胞内で KRAS G12D を選択的にユビキチン化、 プロテアソーム分解
• preclinical で肺・膵がんで顕著な腫瘍縮小
• Phase 1 始動、 first-in-class として注目

degrader の理論的優位：(1) 標的を completely 排除（catalytic mode）、 (2) 耐性出現を抑制し得る（タンパク質量低下のため変異も無効化されやすい）、 (3) アロステリック site が不要——これらが KRAS のような「フラットな表面」標的で特に有用とされます。

5. その他の変異特異的阻害剤

• G12V 阻害剤：PDAC で約 30% を占めるが、 G12V は covalent warhead 設計が困難。 several companies（BridgeBio Oncology、 Frontier Medicines 等）が non-covalent G12V 阻害剤を開発中
• G13D 阻害剤：CRC で重要、 BridgeBio 等が候補
• Q61H/L/R 阻害剤：少数派だが、 melanoma、 thyroid、 NSCLC で重要。 BridgeBio 等
• G12R 阻害剤：膵がん特異的に頻出（約 12-15%）、 開発初期

6. 上流阻害剤——SHP2、 SOS1、 KRAS-RAF interface

変異特異的でない上流阻害剤も並行開発：

• SHP2 阻害剤：RMC-4630（Revolution）、 BBP-398（BridgeBio）、 JAB-3068（Jacobio）、 SH3809、 ERAS-601 等。 単剤でも活性、 KRAS G12C 阻害剤との combo で synergy
• SOS1 阻害剤：BI 1701963（Boehringer）、 KRAS GEF を阻害して KRAS の活性化を抑制
• RAF inhibitor 二世代：tovorafenib（Day One Biopharmaceuticals）等が pan-RAF として開発、 RAS-RAF パスウェイの bypass を阻害
• ERK inhibitor：下流 ERK1/2 を阻害、 ulixertinib 等

7. KRAS ワクチン・免疫療法

免疫学的アプローチも進展：

• mRNA ワクチン（personalized neoantigen）：BioNTech、 Moderna が KRAS 変異タンパクに対する個別化ワクチン開発。 Targeted Oncology 等で報告。 PDAC 補助療法（術後再発予防）で臨床試験中
• TCR-T 細胞療法：KRAS G12D／G12V neoantigen を認識する T 細胞受容体改変 T 細胞
• Bispecific T cell engager：KRAS neoantigen × CD3 の二重特異性抗体
• cancer vaccine + ICI 併用：mRNA ワクチン + nivolumab／pembrolizumab

2024 年 NEJM 掲載の Memorial Sloan Kettering の Vinod Balachandran 教授グループによる 個別化 mRNA neoantigen ワクチン（autogene cevumeran、 BioNTech）の PDAC 術後補助試験では、 KRAS 含む neoantigen に対する強い T 細胞応答を誘導、 ワクチン応答群で再発リスクが有意に低下したことが報告。 これは PDAC 免疫療法の歴史的進展の一つです。

8. 競合・重複——「pan-KRAS」と「変異特異的」のせめぎ合い

pan-RAS（daraxonrasib のように複数変異対応）と変異特異的（zoldonrasib のように G12D のみ）の戦略は、 互いに補完的でもあり競合的でもあります：

結局、 両者は 「順序戦略（sequence strategy）」になる可能性が高い：1L で pan-RAS、 2L で変異特異的、 あるいは逆。 また、 変異の minor clone が支配的になる耐性後の対応が、 多変異対応 pan-RAS の真価を発揮する場面かもしれません。

私の考えと今後の展望

第1回（G12C）から第2回（G12D / pan-RAS）への進化は、 KRAS 創薬の 「攻略地図の塗り替え」を示しています。 2026 年時点で見えてきたのは、 (1) PDAC という「予後最悪」のがんに OS 延長が見える、 (2) 1 つの変異対応から複数変異対応への拡張が現実化、 (3) 阻害だけでなく分解、 ワクチン、 上流阻害が並行展開——という景色です。

第1に、 daraxonrasib の Phase 3 PDAC 結果は破格。 OS 13.2 vs 6.7 ヵ月は、 PDAC 二次治療として20年で最大級。 FDA 承認後、 1L 試験（RASolute 303）の結果次第では、 PDAC のスタンダードが 化学療法から RAS(ON) inhibitor 中心に塗り替わる可能性。

第2に、 zoldonrasib + 化学療法 1L PDAC の ORR 63%（19例）は、 過去の PDAC 1L 標準（FOLFIRINOX、 GnP の ORR 30-40%）を大きく上回る。 大規模試験での再現性確認が次のマイルストーン。

第3に、 個別化 mRNA neoantigen ワクチンと KRAS 阻害剤の併用が、 数年内に PDAC 補助療法を根本的に変え得る。 BioNTech / Moderna の動向に注視。

第4に、 「KRAS は標的化不可能」という常識が完全に崩れた。 残された変異（G12V、 G13D、 Q61）への対応が次の主戦場。 第3回ではプレイヤーマップ全体を整理します。

初〜中級者の視点

第1回でみた KRAS G12C は、 主に肺がんで重要な変異でした。 でも実は、 KRAS 関連がんで最も予後が悪い 膵がん（PDAC）では、 G12C は 1-2% しかありません。 主役は G12D（約 50%）と G12V（約 30%）です。 だから、 G12D を攻略できないと「KRAS 治療革命」は本物にはなりません。

2025-26 年、 ようやくその G12D 攻略が始まりました。 Revolution Medicinesという米国カリフォルニア州の会社が開発した daraxonrasib（ダラクソンラシブ）と zoldonrasib（ゾルドンラシブ）です。

特に daraxonrasib は、 「複数の KRAS 変異と通常の RAS の両方に効く」（pan-RAS）薬で、 既治療膵がんの大規模試験で 生存期間中央値が 6.7 ヵ月から 13.2 ヵ月にほぼ倍増（つまり生存リスクが 60% 減）という、 膵がん治療の歴史で20年で最大級の進歩を達成しました。 FDA から Breakthrough Therapy（画期的治療薬）に指定されています。

zoldonrasib のほうは G12D だけを狙う薬で、 1次治療＋化学療法併用で 19 人中 12 人（63%）の腫瘍が縮小。 これも極めて高い数字です。

こうした進歩は「治せないがん」の見方を変え始めています。 第3回では、 こうした薬を出している競合プレイヤー全体の地図を見ていきます。

科学ライターの視点

2025-26 年、 KRAS 創薬は G12C から G12D・pan-KRAS への拡張を達成。 中心は Revolution Medicines の RAS(ON) プラットフォーム——cyclophilin A 仲介の tri-complex molecular glue 機構で活性 GTP 結合型 RAS を阻害。 daraxonrasib（RMC-6236、 pan-RAS multi-selective）は Phase 3 RASolute 302（既治療 PDAC）で OS 13.2 vs 6.7 ヵ月（HR 0.40）を達成、 FDA Breakthrough Therapy 指定。 zoldonrasib（RMC-9805、 G12D selective）は PDAC heavily pretreated で ORR 30% / DCR 80%、 1L 併用で ORR 63%、 NSCLC G12D で FDA Breakthrough。 KRAS degrader（MSK 等の first-in-class G12D PROTAC）が Phase 1 始動、 タンパク質分解という新しい mechanism を導入。 mRNA neoantigen ワクチン（BioNTech autogene cevumeran）が PDAC 術後補助試験で T 細胞応答誘導と再発抑制を report、 KRAS を含む neoantigen に対する免疫学的アプローチを立ち上げ。 SHP2、 SOS1 等の上流阻害剤が KRAS との combo で並行展開。 第3回でプレイヤーマップ全体を詳述。

専門家の視点

Revolution Medicines の RAS(ON) platform は cyclophilin A bridged tri-complex inhibitors（molecular glue + covalent warhead）として GTP-bound active RAS を阻害する mechanism——従来の OFF state（GDP 結合）を狙う sotorasib／adagrasib とは異なる approach。 Daraxonrasib（RMC-6236、 pan-RAS multi-selective for KRAS/NRAS/HRAS G12, G13, Q61, WT）：Phase 3 RASolute 302（previously treated metastatic PDAC、 KRAS G12 mutant、 NCT06625320）で median OS 13.2 vs 6.7 months（HR 0.40、 P<0.0001）、 PFS と ORR primary endpoints も met——FDA Breakthrough Therapy designation。 Phase 1/2 1L data（AACR 2026）：monotherapy 300 mg QD 6 ヵ月 PFS / OS が historical chemotherapy benchmark を上回る；combination 200 mg QD + GnP で初期 ORR 高値。 RASolute 303（Phase 3、 1L PDAC、 ~900 例）が monotherapy vs maintenance vs GnP alone を randomize。 NCT07252232 は resected PDAC adjuvant Phase 3。 Zoldonrasib（RMC-9805、 G12D-selective covalent inhibitor）：PDAC heavily pretreated で confirmed ORR 30% / DCR 80%；Rasolute-305 1L PDAC + GnP で 19 例中 ORR 63%；NSCLC G12D で FDA Breakthrough Therapy。 Phase 3 multiple programs in 2026 launched。 G12D degrader（MSK MSKCC announcement、 PROTAC 機構）が Phase 1 開始、 catalytic protein degradation paradigm。 G12V、 G13D、 Q61 specific inhibitors（BridgeBio Oncology、 Frontier Medicines）開発中。 SHP2（RMC-4630、 BBP-398、 JAB-3068）、 SOS1（BI 1701963）、 ERK inhibitors が KRAS combo で進展。 Personalized mRNA neoantigen vaccines：autogene cevumeran（BioNTech）が PDAC adjuvant trial（Balachandran et al.、 NEJM 2023）で responders に 12 ヵ月 RFS 上昇——KRAS を含む neoantigen に対する CD4/CD8 T cell responses 誘導。 TCR-T、 BiTE、 vaccine + ICI も同時展開。 第3回で player map と pipeline outlook を詳述。