KRAS創薬は2027年以降どこへ向かうか：プレイヤーマップから読み解く5つの再編シナリオ｜KRAS新薬最前線 第3回（最終回）

要点まとめ

• KRAS 創薬は2026年時点で、 低分子阻害剤（mutation-specific／pan-RAS／degrader）、 上流モジュレーター（SHP2／SOS1／RAF）、 免疫療法（mRNA ワクチン／TCR-T／BiTE）の3軸でプレイヤーが激しく競合。 Big Pharma（Amgen、 BMS、 Novartis、 Roche、 Eli Lilly、 Boehringer Ingelheim、 Pfizer）と biotech（Revolution、 BridgeBio Oncology、 Frontier、 Mirati 系列、 Jacobio、 BioNTech、 Moderna）の両陣営で進行中。
• 2026年の 明確なリーダーは Revolution Medicines（pan-RAS daraxonrasib、 G12D zoldonrasib）と Amgen（sotorasib + LumiAtlas プラットフォーム）。 BMS（adagrasib + 関連プログラム）が追随。 2027 年以降は次世代 G12V／G13D／Q61 特異的薬の臨床読み出しが続々予定。
• 戦略軸：(1) 適応拡大（NSCLC→CRC→PDAC→胆道→子宮内膜→希少がん）、 (2) 1L/補助／術前移行、 (3) combo（ICI、 anti-EGFR、 SHP2／SOS1、 化学療法、 ワクチン）、 (4) diagnostic 連携（NGS、 ctDNA）、 (5) 耐性後治療シーケンス。
• 2027-2030年の景色：PDAC 1L が daraxonrasib 中心に塗り替わる可能性、 NSCLC 1L で adagrasib + ICI が新標準化、 CRC で KRAS 変異 + EGFR combo が普及、 個別化 mRNA ワクチンが PDAC 補助療法に定着。 KRAS 関連がんの予後・治療体系が根本的に再編されます。

序論——「undruggable」から「最も活発な標的」へ

第1回・第2回で述べた通り、 KRAS は「undruggable」のかつての代表格から、 2026年現在 最も活発に新薬が出る癌標的の一つへと地位を逆転させました。 約30年間動かなかった分野が、 2013年の Shokat 発見、 2021年 sotorasib 承認、 2025-26年 daraxonrasib／zoldonrasib breakthrough と、 ほぼ12年で根本的に塗り替わった事例です。

本記事ではプレイヤーマップ全体を整理し、 2027-2030年の景色を予測します。

本論

1. プレイヤーマップ全景——3 軸×2 陣営

表1：主要 KRAS 創薬プレイヤー（2026年時点）

カテゴリ	Big Pharma	Biotech
G12C 阻害剤	Amgen（sotorasib）、 BMS（adagrasib）、 Roche（divarasib：GDC-6036）、 Eli Lilly（LY3537982）	多数の me-too 候補
G12D／pan-RAS／degrader	Eli Lilly（LY3962673：G12D PROTAC）	Revolution（daraxonrasib、 zoldonrasib）、 BridgeBio Oncology、 Frontier Medicines、 Erasca、 Black Diamond
SHP2 阻害剤	Novartis（TNO155）、 Roche（migoprotafib：RG6433）	Revolution（RMC-4630）、 BridgeBio（BBP-398）、 Jacobio（JAB-3068）、 Erasca（ERAS-601）
SOS1 阻害剤	Boehringer Ingelheim（BI 1701963）	Mirati 系（MRTX0902）
RAF 阻害剤	Novartis（pan-RAF）、 Roche	Day One Biopharmaceuticals（tovorafenib）
mRNA／neoantigen ワクチン	—	BioNTech（autogene cevumeran）、 Moderna（mRNA-4157／V940）
TCR-T、 BiTE	—	Adaptimmune、 Immatics、 多数

2. リーダー：Revolution Medicines

2026年時点での明確なリーダーは Revolution Medicines（NASDAQ: RVMD、 時価総額 約100億ドル前後、 Redwood City CA）。

パイプライン：

• Daraxonrasib（RMC-6236）：pan-RAS multi-selective、 Phase 3 PDAC（既治療）成功、 1L PDAC・NSCLC・CRC で展開中
• Zoldonrasib（RMC-9805）：G12D 選択的、 PDAC・NSCLC で Phase 3 開始
• Elironrasib（RMC-6291）：G12C 選択的（次世代）、 Phase 1/2、 daraxonrasib と類似機構（RAS(ON)）
• RMC-7977：pan-RAS multi-selective（前臨床）、 daraxonrasib より広いカバレッジを目指す
• RMC-4630：SHP2 阻害剤、 KRAS combo を補完

戦略の核心は RAS(ON) プラットフォーム——cyclophilin A 仲介の tri-complex 機構で、 OFF-state（GDP 結合）狙いの sotorasib／adagrasib とは異なるアプローチ。 これにより mutation-specific から multi-selective まで designable で、 単一プラットフォームから複数製品を派生できる強み。

提携・資金：Sanofi との戦略提携（複数年・10億ドル超）、 Pfizer との早期共同開発実績、 NASDAQ 上場で資金調達能力堅実。

3. Big Pharma — Amgen、 BMS、 Roche、 Lilly

Amgen（sotorasib）：

• Lumakras 単剤＋combo を継続強化
• LumiAtlas プラットフォーム：第二世代 KRAS 阻害剤群を社内開発
• CodeBreaK 試験ファミリーを通じた多重 combo 戦略
• FDA accelerated approval から full approval への戦略移行

BMS（旧 Mirati）：

• Krazati（adagrasib）の適応拡大
• KRYSTAL シリーズ（KRYSTAL-7 等）展開
• 2024年 Mirati 買収後、 KRAS パイプラインの戦略統合進行中
• SOS1 阻害剤 MRTX0902、 PRMT5 阻害剤、 G12D 候補を内包

Roche（Genentech）：

• Divarasib（GDC-6036）：G12C 阻害剤、 Phase 1/2 で sotorasib／adagrasib を上回る ORR（NSCLC で 53%）が示唆。 NSCLC・CRC で開発中
• Roche の SHP2 阻害剤 migoprotafib との combo
• Genentech の包括的腫瘍ポートフォリオの一翼

Eli Lilly：

• LY3537982：G12C 阻害剤（次世代）
• LY3962673：G12D PROTAC degrader、 Phase 1
• 2024年 Loxo Oncology（社内）の精密医療プラットフォームを活用

Boehringer Ingelheim：

• BI 1701963：SOS1 阻害剤、 KRAS combo の Phase 1/2
• 非上場のため動向が外部から見えにくいが、 KRAS 周辺で着実に進行

4. 中堅 Biotech — BridgeBio Oncology、 Frontier、 Mirati 系

BridgeBio Oncology Therapeutics（BridgeBio Pharma の子会社）：

• BBO-8520：G12C／G12D／G12V 等の variant 別阻害剤（pre-clinical／Phase 1）
• BBP-398：SHP2 阻害剤（BMS から導入）
• 多変異特異剤の 「mutation-specific portfolio」戦略

Frontier Medicines：

• 共有結合化学プラットフォームによる KRAS variant 阻害剤群
• G12V、 Q61 等の challenging mutation を狙う
• 2024 年に Series D 資金調達

Erasca：

• ERAS-601：SHP2 阻害剤
• RAS-MAPK pathway portfolio として発展

Black Diamond Therapeutics：

• 変異タンパクの「allosteric driver」を狙う MAP プラットフォーム
• EGFR 変異等で先行、 KRAS 領域に拡張中

5. mRNA ワクチン陣営——BioNTech、 Moderna

mRNA neoantigen ワクチンは、 COVID ワクチンで成功した両社の がん適応応用。

BioNTech autogene cevumeran：

• 個別化 neoantigen mRNA ワクチン（最大 20 個の neoepitope）
• PDAC 術後補助療法 Phase 1（NEJM 2023、 Balachandran et al. MSK）：vaccine-responder で RFS 大幅改善
• Phase 2 拡大試験進行中
• Genentech との共同開発
• black skin / KRAS 変異を含む多くの neoantigen をカバー

Moderna mRNA-4157（V940）：

• 個別化 neoantigen ワクチン（最大34個 neoepitope）
• melanoma 術後補助療法 Phase 2（KEYNOTE-942）：pembrolizumab + V940 で RFS 44% 改善
• Merck との共同開発
• NSCLC、 RCC、 muscle-invasive bladder cancer に展開中

これらは KRAS 変異を含む全 neoantigen をカバーするアプローチで、 KRAS-specific small molecule（zoldonrasib 等）と mechanism of action が完全に異なるため、 combo の理論的妥当性が高い。 2027-2028 年に PDAC 補助療法の Phase 3 readouts が予定されています。

6. TCR-T、 BiTE、 細胞療法

• Adaptimmune：affinity-engineered TCR-T、 KRAS neoantigen 認識 T 細胞
• Immatics：TCR-bispecific（IMA401、 IMA402）と TCR-T。 KRAS G12V／G12D ペプチド対応の臨床試験
• Lyell Immunopharma：epigenetic reprogramming で T 細胞を耐久化、 KRAS 標的細胞療法
• Iovance Biotherapeutics：TIL（tumor infiltrating lymphocytes）療法、 melanoma で承認、 KRAS 駆動がんに展開検討

7. 診断ツール連携——NGS、 ctDNA、 cancer interceptor

KRAS 創薬の臨床実装には精密診断が不可欠：

• FoundationOne CDx（Roche / Foundation Medicine）：FDA 承認の包括的腫瘍 NGS パネル、 KRAS 変異特定の標準
• Guardant360 CDx（Guardant Health）：液性生検 NGS、 ctDNA から KRAS 変異検出、 治療判断と耐性モニタリング
• Tempus xT：comprehensive genomic profiling、 KRAS や related 変異の検出 + AI ベース治療推奨
• Caris Molecular Intelligence：multi-omics 包括解析
• GRAIL Galleri：MCED（multi-cancer early detection）、 早期発見

これらの診断企業と KRAS 治療薬企業の 「companion diagnostic（CDx）連携」が、 適応拡大と臨床浸透の鍵。

8. 2027-2030 年の景色——5 つの予測

2026年現在の展開ペースを踏まえた 5 つの予測：

1. PDAC 1L 標準療法のシフト：FOLFIRINOX／GnP のみの時代から、 daraxonrasib（または zoldonrasib + chemo）中心の時代へ。 2027-28 年に Phase 3 1L 結果次第で実装。 PDAC の中央 OS が 11-15 ヵ月に延長される可能性
2. NSCLC 1L で adagrasib + pembrolizumab が新標準：KRYSTAL-7 拡張試験が成功すれば、 KRAS G12C+ NSCLC 1L の SOC が再編成。 PD-L1 ≥50% で ORR 60%+ を維持
3. CRC で KRAS-EGFR combo が普及：sotorasib + panitumumab／adagrasib + cetuximab が KRAS G12C+ CRC の 2L 標準として定着、 1L にも進出を試行
4. 個別化 mRNA ワクチン が PDAC・melanoma 補助療法に定着：autogene cevumeran／mRNA-4157 が承認され、 術後補助療法ポートフォリオに加わる
5. 耐性後治療の標準化：第一選択 KRAS 阻害剤後の再生検 → 耐性プロファイル → next-line 選択（pan-RAS、 SHP2、 SOS1、 ICI 切替、 ワクチン）のアルゴリズム確立

9. 残された課題と未解決問題

• 耐性管理の標準化：sequence の最適化、 maintenance vs intermittent dosing
• 毒性管理：pan-RAS の WT RAS 阻害による消化器・皮膚毒性
• 非ホットスポット変異：G12C／G12D／G12V 以外の minor variants（G12R、 G12A、 Q61）への対応
• 術前療法・補助療法：surgical context での efficacy と safety
• 小児がん・希少がん：neuroblastoma、 rhabdomyosarcoma 等での RAS-mutant コホート
• 診断アクセス：低中所得国での NGS／ctDNA アクセス
• 価格と保険：年間治療費 30万-40万ドル超、 保険償還とアクセス公平性
• 耐性メカニズムの完全解明：未知の bypass、 epigenetic 機構、 tumor microenvironment 因子

私の考えと今後の展望

KRAS 創薬の歴史は 「12年で undruggable から最も活発な領域へ」という、 創薬研究上の象徴的な物語です。 2013 年 Shokat の発見、 2021 年 sotorasib 承認、 2024 年 sotorasib + panitumumab 承認、 2025-26 年 daraxonrasib／zoldonrasib breakthrough——という直線的な進展は、 「治せないがん」の常識が技術と科学で覆る瞬間を示しています。

第1に、 2027-2030 年は PDAC 治療の根本再編期。 過去 30 年動かなかった PDAC の予後改善が、 KRAS 阻害剤と mRNA ワクチンの両輪で進む可能性。 これは外科治療が確立した1980-90年代以来の構造的変化。

第2に、 NSCLC 1L での KRAS 阻害剤＋ICI 併用が新標準化することで、 KRAS G12C+ NSCLC が「ICI 単独 → ICI + chemo → 標的治療 + ICI」という治療進化の最先端例になる。

第3に、 個別化 mRNA neoantigen ワクチンは KRAS 治療と並ぶ次の柱。 BioNTech autogene cevumeran と Moderna mRNA-4157 の Phase 3 結果が、 がん補助療法ポートフォリオを根本的に変える可能性。

第4に、 診断ツールとの連携が決定的。 Guardant360 CDx・FoundationOne CDx・Tempus xT が、 治療選択と耐性モニタリングの標準化を進める。

そして第5に、 残された変異（G12V、 Q61）と適応拡大（補助療法、 小児、 希少がん）が次の 5-10 年の主戦場。 BridgeBio Oncology、 Frontier Medicines 等の biotech プレイヤーがこの空白を埋めていく。

本シリーズは KRAS 創薬の「現在地」を3回構成で示しました。 「治せないと言われていたものが治る方向に動き始めた瞬間」を、 ぜひ実感していただければと思います。

初〜中級者の視点

最終回となる本記事では、 KRAS 創薬の「全体地図」を見ます。 主役は4種類の薬：

1. KRAS 直接阻害剤（小分子）——Revolution Medicines、 Amgen、 BMS、 Roche、 Lilly
2. 上流調節薬（SHP2、 SOS1）——Novartis、 Boehringer、 Revolution、 BridgeBio
3. KRAS 分解薬（degrader）——MSK、 Lilly
4. KRAS ワクチン（mRNA、 個別化）——BioNTech、 Moderna

2026 年現在のリーダーは Revolution Medicines。 daraxonrasib（多くの KRAS 変異と通常の RAS に効く）が膵がんで生存期間ほぼ倍増を示し、 zoldonrasib（G12D 専用）も次々好結果を出しています。

2027-2030 年に予想される変化：(1) 膵がん治療が化学療法中心から KRAS 阻害剤中心へ、 (2) 肺がん（KRAS G12C）の 1次治療で KRAS 阻害剤＋免疫療法が新標準、 (3) 大腸がんで KRAS-EGFR 併用療法が普及、 (4) 個別化 mRNA ワクチンが手術後の再発予防に使われるように——という景色。

「治せないがん」という言葉が、 過去のものになりつつあります。 もちろんすべてが解決するわけではありませんが、 進歩は本物で、 加速しています。

科学ライターの視点

KRAS 創薬は2026年時点で 3 軸（低分子阻害剤・上流モジュレーター・免疫療法）× 2 陣営（Big Pharma・biotech）で激しく競合。 2026 年明確なリーダーは Revolution Medicines（daraxonrasib pan-RAS、 zoldonrasib G12D、 elironrasib next-gen G12C）と Amgen（sotorasib + LumiAtlas）。 BMS（adagrasib + Mirati 統合）、 Roche（divarasib）、 Lilly（G12D PROTAC）、 Boehringer（SOS1）、 Novartis（SHP2）、 Day One（pan-RAF）が追随。 mRNA neoantigen ワクチンは BioNTech autogene cevumeran と Moderna mRNA-4157 が PDAC／melanoma 補助療法で先行。 TCR-T、 BiTE、 TIL が並行展開。 Companion diagnostics（FoundationOne CDx、 Guardant360 CDx、 Tempus xT、 Caris、 GRAIL Galleri）との連携が臨床実装の鍵。 2027-2030 予測：PDAC 1L 標準シフト、 NSCLC 1L で adagrasib + ICI 新標準、 CRC で KRAS-EGFR combo 普及、 個別化 mRNA ワクチン PDAC／melanoma 補助療法定着、 耐性後治療シーケンス標準化。 残課題：minor variants（G12R、 G12A、 Q61）、 術前／補助療法、 小児・希少がん、 診断アクセス、 価格・保険、 完全な耐性メカニズム解明。

専門家の視点

2026 年 KRAS landscape：(A) Mutation-specific small molecules：sotorasib（Amgen、 Lumakras）、 adagrasib（BMS、 Krazati）、 divarasib（Roche、 GDC-6036；Phase 1/2 NSCLC ORR ~53%）、 LY3537982（Lilly、 next-gen G12C）、 zoldonrasib（Revolution RMC-9805、 G12D selective）、 elironrasib（Revolution RMC-6291、 G12C next-gen RAS-ON）。 (B) Pan-RAS：daraxonrasib（Revolution RMC-6236、 multi-selective、 Phase 3 RASolute 302 success）、 RMC-7977（Revolution preclinical、 broader coverage）、 BBO-8520（BridgeBio Oncology、 multi-variant portfolio）。 (C) Degraders：MSK first-in-class G12D PROTAC（Phase 1）、 Lilly LY3962673（G12D PROTAC、 Phase 1）。 (D) Upstream modulators：SHP2（Novartis TNO155、 Roche migoprotafib RG6433、 Revolution RMC-4630、 BridgeBio BBP-398、 Jacobio JAB-3068、 Erasca ERAS-601）、 SOS1（Boehringer BI 1701963、 BMS／Mirati MRTX0902）、 pan-RAF（Day One tovorafenib、 Novartis）、 ERK（ulixertinib）。 (E) Immunotherapies：autogene cevumeran（BioNTech / Genentech、 PDAC adjuvant Phase 2、 NEJM 2023 Balachandran et al. responder benefit）、 mRNA-4157 / V940（Moderna / Merck、 KEYNOTE-942 melanoma adjuvant Phase 2 RFS 44% improvement）、 TCR-T（Adaptimmune、 Immatics）、 BiTE（Immatics IMA401／IMA402）、 TIL（Iovance）。 (F) CDx：FoundationOne CDx（Roche / Foundation Medicine）、 Guardant360 CDx（Guardant Health）、 Tempus xT、 Caris Molecular Intelligence、 GRAIL Galleri。 戦略軸：indication expansion（NSCLC→CRC→PDAC→biliary→endometrial→pediatric/rare）、 1L／adjuvant／neoadjuvant migration、 combinations（ICI、 anti-EGFR、 SHP2／SOS1、 chemo、 vaccines）、 diagnostic linkage、 resistance sequencing。 2027-2030 outlook：PDAC 1L standard shift toward daraxonrasib（or zoldonrasib + chemo）中心、 NSCLC 1L で adagrasib + ICI new SOC、 CRC で KRAS-EGFR combo standard、 personalized mRNA vaccines establishing in PDAC / melanoma adjuvant、 resistance-sequencing algorithm standardization。 Open challenges：resistance management standardization、 toxicity（特に WT RAS off-target）、 minor variants（G12R、 G12A、 Q61）、 surgical context、 pediatric / rare cancers、 LMIC diagnostic access、 cost / reimbursement equity、 complete resistance mechanism elucidation。 KRAS は 2013 年 Shokat 発見以来 12 年で undruggable から最も活発な oncology target に逆転、 2026 年は転換点として記憶されるべき年。